Новый препарат демонстрирует обещание в мышиной модели расстройства аутизма

        

Ученые провели успешный тест на возможный новый препарат в мышиной модели расстройства аутизма. Кандидат наркотиков, названный NitroSynapsin, в значительной степени скорректировал электрические, поведенческие и аномалии головного мозга у мышей.

NitroSynapsin предназначен для восстановления электрической дисбаланса сигналов в мозге, обнаруженного практически во всех формах расстройства аутистического спектра (ASD).

«Этот кандидат на наркотики готов пойти на клинические испытания, и мы считаем, что это может быть эффективным против множественных форм аутизма», – сказал старший исследователь Стюарт Липтон, доктор медицинских наук, профессор, Ханна и студент-студент Евгений Исследовательский институт Скриппса (TSRI), который также является клиническим неврологом, ухаживающим за пациентами.

Исследование, опубликованное сегодня в журнале Nature Communications было результатом сотрудничества с учеными из Сцинтиллонского института; Калифорнийский университет, Школа медицины Сан-Диего; Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute и другие учреждения. Другими старшими следователями Липтона в этом проекте были доктора. Нобуки Наканиши и Шичун Ту из Института Сцинтиллона в Сан-Диего.

ASD – это расстройство развития мозга, которое поражает 1 из 68 детей только в Соединенных Штатах. Поскольку в последние годы АСП чаще диагностируется, большинство американцев, живущих с диагнозами аутизма, составляют дети – примерно 2,4% мальчиков и 0,5% девочек.

Генетический анализ приводит к потенциальному лечению

Новое исследование было основано на исследовании 1993 года, в котором Липтон и его лаборатория, затем в Гарвардской медицинской школе, идентифицировали ген под названием MEF2C как потенциально важный фактор развития мозга.

Этот прорыв привел Липтона и его коллег к открытию, что нарушение мышиной версии MEF2C в головном мозге, в начале развития плода, приводит к появлению мышей с тяжелыми аутистическими аномалиями. Начиная с этого открытия у мышей в 2008 году, другие исследователи сообщили о многих случаях детей с очень похожим расстройством, связанным с мутацией к одной копии MEF2C (ДНК человека обычно содержит две копии каждого гена, одну копию, унаследованную от отца и один от матери). Состояние теперь называется синдромом HAPloinsufficiency эффективности MEF2C (MHS).

«Этот синдром был обнаружен у людей только потому, что он был впервые обнаружен у мышей – это хороший пример того, почему фундаментальная наука так важна», – сказал Липтон.

MEF2C кодирует белок, который работает как фактор транскрипции, как переключатель, который включает выражение многих генов. Несмотря на то, что MHS учитывает лишь небольшую долю случаев расстройства аутизма, широкомасштабные геномные исследования в последние годы обнаружили, что мутации, лежащие в основе различных расстройств аутизма, часто включают гены, активность которых включена MEF2C.

«Поскольку MEF2C важен для вождения стольких генов, связанных с аутизмом, мы надеемся, что лечение, которое работает для этого синдрома MAP2C-гаплоузлы, также будет эффективным против других форм аутизма, – сказал Липтон, – и на самом деле у нас уже есть предварительные доказательства этого ».

Для исследования исследователи создали лабораторную модель MHS инженерами-мышами, чтобы иметь – как человеческие дети с MHS – только одну функциональную копию мышиной версии MEF2C, а не обычные две копии. Мыши проявляли нарушения в пространственной памяти, аномальную тревогу и аномальные повторяющиеся движения, а также другие признаки, соответствующие человеческому MHS. Анализ мозговых мышей выявил множество проблем, в том числе избыток в ключевых областях мозга возбуждающей сигнализации (что вызывает нейроны) при подавлении сигнализации (что подавляет нейронную активность).

Короче говоря, эти два важных типа сигналов мозга были вне баланса. Подобный возбуждающий / ингибирующий (E / I) дисбаланс наблюдается в большинстве форм ASD и, как полагают, объясняет многие из основных особенностей этих расстройств, включая когнитивные и поведенческие проблемы и повышенную вероятность эпилептических припадков.

Исследователи лечили MHS-мышей в течение трех месяцев с помощью NitroSynapsin, соединения аминоадамантан-нитрата, связанного с лекарственным мемантином, одобренным FDA от Alzheimer, который ранее был разработан группой Lipton. Известно, что NitroSynapsin помогает уменьшить избыточную возбуждающую сигнализацию в головном мозге, и команда обнаружила, что соединение действительно уменьшает дисбаланс E / I, а также уменьшает аномальное поведение у мышей и повышает их эффективность при когнитивных / поведенческих тестах – в некоторых случаях восстановление выступление по существу в норме.

Липтон и его коллеги в настоящее время тестируют препарат на моделях мыши других расстройств аутизма, и они надеются переместить NitroSynapsin в клинические испытания с партнером по биотехнологии.

Работа также оказывает поддержку родителям детей с MHS. «Мы все верим в надежду, что однажды наши дети смогут говорить, понимать и жить более независимыми жизнями», – сказала Мишель Дунлави, у которой есть сын с MHS.

Фактически, группа Lipton также использует технологию стволовых клеток для создания моделей на основе клеток MHS с клетками кожи у детей, у которых есть синдром, и NitroSynapsin, похоже, работает и в этом «человеческом контексте». Dunlavy и другие родители детей с MHS недавно организовали международную группу поддержки на основе Facebook, которая координирует свою деятельность в поисках исследований Lipton.

В удивительном повороте научная команда также обнаружила в моделях болезни Альцгеймера, что новое соединение NitroSynapsin улучшает функцию синапса, специализированные области для связи между нервными клетками. Таким образом, способность препарата улучшать «сетевую» связь в головном мозге может в конечном итоге привести к его использованию при нескольких неврологических заболеваниях.

      

Source link