Ослабленный метаболизм иммунных Т-клеток может быть причиной серьезных осложнений у пожилых людей

        

Пожилые люди страдают от более серьезных осложнений от инфекций и получают меньше пользы от вакцинации, чем население в целом. Ученые давно знают, что виновата ослабленная иммунная система, но точные механизмы этого отстающего иммунитета остаются в основном неизвестными.

В настоящее время исследования, проведенные исследователями из Гарвардской медицинской школы, показывают, что отчасти виноват ослабленный метаболизм иммунных Т-клеток.

Результаты, опубликованные 10 декабря в PNAS и основанные на экспериментах на мышиных иммунных клетках, указывают на специфический метаболический путь, называемый одноуглеродным метаболизмом, который недостаточен в старых Т-клетках грызунов. В работе также предлагаются возможные пути восстановления ослабленной иммунной функции с использованием низкомолекулярных соединений, которые повышают производительность Т-клеток.

«Мы считаем, что наши выводы могут помочь объяснить основную неисправность, которая ведет к потере иммунной защиты с возрастом», – говорит старший автор исследования Марсия Хайгис, профессор клеточной биологии в Блаватникском институте при Гарвардской медицинской школе. «Если это будет подтверждено в дальнейших исследованиях, мы надеемся, что наши выводы могут заложить основу для разработки методов лечения для улучшения иммунной функции».

Роль Т-клеток в иммунной системе двояка: нападение на вызывающие болезни клетки, такие как бактерии, вирусы и рак, и «запоминание» прошлых захватчиков – способ организма гарантировать, что он может обнаружить угрозу и обеспечить быструю защиту при последующих встречах с теми же возбудителями. У здорового человека Т-клетки циркулируют в крови и спокойно сканируют организм на наличие угроз, используя белки на поверхности клетки. Если Т-клетка встречает другую клетку, которую она считает опасной, Т-клетка подвергается активации, молекулярному каскаду, в котором она переключается из режима наблюдения в режим атаки. Затем активированные клетки быстро размножаются, чтобы построить армию и уничтожить врага.

Сначала исследователи искали общие различия между старыми и молодыми Т-клетками. Они выделили Т-клетки из селезенки молодых и старых мышей и заметили, что, как правило, у старых мышей было меньше Т-клеток. Затем, чтобы измерить иммунную пригодность клеток, исследователи активировали Т-клетки, имитируя сигналы, обычно включаемые патогенами во время инфекции. Более старые Т-клетки показали уменьшенную активацию и общую функцию в ответ на эти сигналы тревоги. В частности, они росли медленнее, секретировали меньше иммуносигнальных молекул и гибли с гораздо большей скоростью, чем молодые Т-клетки. Исследователи также отметили, что старые Т-клетки имеют более низкий метаболизм, потребляют меньше кислорода и менее эффективно расщепляют сахара. У них также были меньшие, чем обычно, митохондрии, генераторы энергии клеток, которые поддерживают их жизнь.

Хайгис и ее коллеги наблюдали, что эти старые иммунные клетки потеряли свой «аппетит» и способность перерабатывать топливо в энергию.

Чтобы точно определить метаболические пути, лежащие в основе этой неисправности, ученые проанализировали все различные белки в клетках, включая те, которые могут быть важны для вывода Т-клетки из покоя в боевое состояние. Исследователи обнаружили, что уровни примерно 150 белков были ниже нормы при активации старых Т-клеток по сравнению с молодыми Т-клетками. Около 40 белков показали более высокие, чем обычно, уровни в старых и молодых Т-клетках. Многие из этих белков имеют неизвестные функции, но исследователи обнаружили, что белки, участвующие в специфическом типе метаболизма, называемом одноуглеродным метаболизмом, были сокращены почти на 35 процентов в старых Т-клетках.

Одноуглеродный метаболизм включает в себя набор химических реакций, которые происходят в митохондриях клетки и клеточном цитозоле с образованием аминокислот и нуклеотидов, строительных блоков белков и ДНК. Этот процесс имеет решающее значение для клеточной репликации, потому что он поставляет биологический материал для строительства новых клеток.

Предыдущая работа команды показала, что одноуглеродный метаболизм играет центральную роль в обеспечении необходимых биологических строительных блоков для растущей армии Т-клеток во время инфекции. Итак, ученые задавались вопросом, может ли добавление продуктов этого пути к ослабленным Т-клеткам восстановить их работоспособность и функцию?

Чтобы проверить эту гипотезу, команда добавила две молекулы – формиат и глицин, основные продукты одноуглеродного метаболизма – уровни которых были заметно снижены в старых Т-клетках. Действительно, добавление молекул усиливало пролиферацию Т-клеток и уменьшало гибель клеток до нормальных уровней.

Исследователи предупреждают, что, хотя обнадеживает, эффекты наблюдались исключительно в клетках мыши в лабораторных чашках, а не у животных, и должны быть подтверждены в дальнейших экспериментах.

Источник:

https://hms.harvard.edu/news/graying-t-cells

      

Source link