«Пластические антитела» эффективно нацеливают и устраняют опухолевые клетки

        

Объединенная исследовательская группа из России и США продемонстрировала возможность разработки нового типа противоопухолевых препаратов на основе nanoMIP или «пластических антител». NanoMIP представляют собой синтетические полимеры, которые могут функционировать как антитела, избирательно связывающиеся с белками-мишенями на поверхности раковых клеток. Такой подход может привести к изменению парадигмы в разработке новых методов лечения рака. Исследование проводилось международной командой из Университета Лестера, Университетского колледжа Лондона, Института цитологии РАН и Московского физико-технического института. Статья, сообщающая результаты исследования, была опубликована в Nano Letters .

Основными недостатками большинства противораковых лекарств являются их низкая специфичность и связанные с ними побочные эффекты. Обычная химиотерапия нацелена на все делящиеся клетки без исключения, поэтому затрагиваются как здоровые, так и раковые клетки.

Однако прогресс в исследованиях рака привел к лучшему пониманию молекулярных механизмов и первичных агентов, ответственных за развитие опухоли. Новые результаты позволили использовать новые противоопухолевые препараты, которые могут различать здоровые и раковые клетки, воздействуя на конкретные молекулярные мишени.

Поскольку клетки в опухолях подвергаются быстрому делению, они полагаются на постоянный запас веществ, стимулирующих клеточный рост и пролиферацию. Эти вещества, известные как факторы роста, поступают извне клетки и могут быть идентифицированы соответствующими рецепторными белками на поверхности клетки. Эти внешние факторы активируют внутриклеточную сигнализацию, стимулируя пролиферацию раковых клеток. Оказалось, что рецепторные белки на поверхности клетки часто сверхэкспрессируются, то есть синтезируются избыточно – в различных твердых опухолях.

В течение последних двух десятилетий была разработана и клинически протестирована серия терапевтических препаратов, действующих на факторы роста. Новые лекарства подавляют связывание факторов роста с рецепторами, а также непосредственно влияют на их активность ферментов. Неудивительно, что разработка новых синтетических препаратов против этого типа мишеней является перспективной областью молекулярной фармакологии, привлекающей пристальное внимание исследователей всего мира.

Международная исследовательская группа под руководством профессора Николая Барлева, руководителя Лаборатории по регулированию сигналов сотовой связи в МФТИ, показала, что можно разработать новый класс противоопухолевых лекарств, основанный на виде частиц, называемых nanoMIP, или наноразмерные молекулярно-импринтированные полимеры. NanoMIPs представляют собой синтетическую полимерную альтернативу антителам с трехмерной структурой, которая позволяет им связываться только с определенным фрагментом целевого белка. Это обеспечивает их высокую специфичность. В отличие от антител, nanoMIPs могут также нести дополнительные противораковые агенты. В своих исследованиях авторы впервые доказали, что возможно синтезировать nanoMIP, способные избирательно связываться с аминокислотными последовательностями их целевых белков. Исследование также продемонстрировало потенциал применения нано-МИП в целенаправленной доставке лекарств.

NanoMIPs синтезируются в присутствии целевого белка, который оставляет «метку» на наночастице. Этот процесс называется импринтингом, его можно сравнить с литьем литейной формы – конечный продукт приобретает форму исходного шаблона. Благодаря этому процессу nanoMIP приобретают способность избирательно распознавать молекулу-мишень и связываться с ней.

Целью, используемой авторами исследования, является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Этот белок сверхэкспрессируется во многих типах опухолей, связанных с колоректальным, легким, мозгом и раком молочной железы, включая его наиболее агрессивную форму, тройной отрицательный рак молочной железы. По этой причине EGFR служил одной из первых мишеней для противоопухолевых лекарств на основе антител

Команда работала с наночастицами, полученными с использованием двойного импринтингового подхода против двух молекул-мишеней: цитотоксического препарата, называемого доксорубицином и линейного эпитопа EGFR. (Эпитоп является частью молекулы-мишени, которая распознается связывающим ее антителом.) Следовательно, конечный продукт связывает EGFR и доставляет терапевтические средства в раковые клетки.

«Несмотря на то, что они эффективны при клиническом применении, препараты на основе антител трудно разрабатывать и дорого производить. Опухоли с гиперэкспрессией EGFR успешно обрабатываются специфическими моноклональными антителами, нацеленными на этот рецептор (цетуксимаб или Эрбитукс ® ]). Однако, поскольку препарат нестабилен, необходимо вводить новые дозы антител в течение всего периода лечения, а общая стоимость курса терапии может достигать 100 000. Альтернативы синтетическим антителам, такие как nanoMIP, не имеют этих ограничений.Кроме того, в отличие от биомолекул, их стабильность не зависит от температуры и кислотности, а это означает, что они имеют гораздо более широкий диапазон потенциальных применений. В перспективе они могли бы расширить спектр возможных вариантов диагностики и лечения многих болезней », – говорит Барлев, который является старшим автором исследования.

Более того, синтез селективных nanoMIP не обязательно требует отпечатка всей клетки. Скорее всего, нужно отпечатать только определенную часть. Эта небольшая часть – короткий олигопептид – прикрепляется к стеклянным шарикам через ковалентные химические связи. Затем гранулы смешивают с акриламидными мономерами и доксорубицином. Следует отметить, что полиакриламид, в отличие от его мономеров, является биологически безвредным и используется, например, для получения мягких контактных линз. Когда температура повышается, мономеры начинают полимеризоваться, образуя частицы размером 100-200 нм, включают доксорубицин и несут молекулярный отпечаток целевого белка. Непрореагировавшие мономеры и неспецифические наночастицы элюируются, а синтезированные «пластические антитела» остаются связанными с стеклянными шариками.

«Впервые мы создали полифункциональные nanoMIP, способные селективно распознавать целевые белки и подходящие для конкретной доставки лекарств. Это было невозможно, поскольку доступная технология синтеза nanoMIP не позволяла нам стандартизировать условия, в которых частицы были получены, поэтому эффективность конечного продукта была непредсказуема, и мы решили эту проблему, используя твердофазный синтез. Наша следующая цель – создать ферромагнитные наноМУП, что значительно расширит диагностический и терапевтический потенциал наших «пластических антител», », – комментирует Барлев.

Результаты исследования также показали умеренную и специфическую токсичность наночастиц против опухолевых клеток. Примечательно, что токсичность была полностью обусловлена ​​включением доксорубицина во время процесса полимеризации, поскольку контрольные наночастицы, которые не содержали противоракового лекарственного средства, не оказывали никакого влияния на клетки. Кроме того, когда вводили терапевтические nanoMIP, клетки развивали множественные разрывы ДНК, которые являются характерной реакцией на эффект доксорубицина. Наконец, связывание «пластических антител» с EGFR привело к уменьшению плотности рецепторов на поверхности клетки.

Потенциальные терапевтические эффекты nanoMIP для лечения EGFR-зависимых опухолей в конечном счете объясняются тремя факторами: прямым цитотоксическим эффектом антинеопластического лекарственного средства, доставляемого в клетку, маскированием рецептора из лиганда и уменьшением EGFR на поверхности клетки. Успешные эксперименты in vitro свидетельствуют о том, что nanoMIPs обещают стать транспортными средствами для целенаправленной доставки лекарств и требуют дальнейших исследований.

В июне МФТИ открыла Лабораторию регулирования сигнализации сотовой связи в рамках конкурса грантов, организованного Институтом в сотрудничестве с Российской академией наук. Лаборатория, возглавляемая Барлевым, нацелена на дальнейшее развитие технологии nanoMIP для лечения рака.

Источник:

https://mipt.ru/english/news/polymer_antibodies_efficiently_target_and_eliminate_cancer_cells?bitrix_include_areas=Y&CODE=polymer_antibodies_efficiently_target_and_eliminate_cancer_cells

      

Source link