Новое исследование, опубликованное в журнале Epigenetics в феврале 2020 года, сообщает, что изменения в статусе метилирования гена Presenilin 1 (PSEN1) могут помочь диагностировать болезнь Альцгеймера (AD) ранее. Это исследование впервые показывает, что метилирование этого гена является общей чертой при AD.

Болезнь Альцгеймера

AD является широко распространенным слабоумным расстройством, включающим потерю когнитивных навыков, таких как мышление, принятие решений, запоминание вещей в связи и обучение. Он затрагивает почти 50 миллионов человек во всем мире, в основном в возрасте старше 60 лет, но значительный процент в возрасте до 50 лет. Кроме того, это только четвертая часть всех случаев, потому что у большинства пациентов диагноз не диагностируется.

Прогрессирующая и неизлечимая природа этого расстройства затрудняет перенос как пациента, так и лиц, осуществляющих уход. Болезнь неизбежно прогрессирует до такой степени, что требуется полный уход. В настоящее время доступные лекарства должны вводиться рано, чтобы иметь самые высокие шансы на успешную отсрочку наступления тяжелой когнитивной потери.

Ген PSEN1

Ген PSEN1 является частью протеазного комплекса, который катализирует процесс, называемый регулируемым внутримембранным протеолизом. Это важно при AD, поскольку оно отвечает за отщепление бета-амилоидного фрагмента от родительской молекулы AβPP. Это один из нескольких полиморфных генов, которые регулируют нормальную эмбриональную регуляцию, но также способствуют риску БА.

Эпигенетическая модификация является важным способом регуляции активности генов в организме и может быть вызвана факторами окружающей среды, включая специфический образ жизни и факторы питания. Добавление метильных групп в ДНК (в основном в цитозин) вне фактического генетического кода, называемого метилированием, является хорошо известной эпигенетической модификацией. Метилирование, как правило, является способом заставить замолчать или подавить связанный ген.

Более ранние исследования на животных показали, что ген PSEN1 может подавляться, вызывая состояние, очень похожее на AD. Тем не менее, было проведено небольшое исследование эпигенетической модификации человеческого гена PSEN1. Установлено, что люди с AD уже демонстрируют измененное поведение PSEN1. Текущее исследование является первым, чтобы зарегистрировать частое метилирование ДНК в этом гене у людей с AD.

Большинство исследований гена было сосредоточено только на CpG-ассоциированных цитозинах. Исследователи использовали другой метод, который показывает метилирование и в сайтах, не являющихся CpG, чтобы понять паттерны метилирования PSEN1 в значительной части фланкирующей области гена PSEN1 и возникающие в результате изменения в мРНК.

На следующем этапе они искали сходные паттерны метилирования PSEN1 в образцах мозга от умерших людей с БА, а также от умерших плодов, новорожденных и подростков. Наконец, они исследовали образцы крови от 20 пациентов с классическим БА, а также от 20 здоровых людей, чтобы увидеть, были ли эти изменения видимы в периферической крови.

Выводы

Исследователи обнаружили, что у мышей мужского и женского пола, которые были склонны к AD, ген PSEN1 был экспрессирован на высоком уровне. У взрослых самок мышей избыточная экспрессия PSEN1 была связана с более низким уровнем метилирования ДНК.

В образцах человеческого мозга ген PSEN1 был снова обнаружен у пациентов с БА. Однако это было связано с более низким уровнем метилирования ДНК у обоих полов, в отличие от мышей. Однако это может быть связано с небольшим размером образца, а не с какими-либо внутренними различиями.

Исследователи заинтересованы в том, чтобы выяснить, есть ли разница в метилировании ДНК между мужчинами и женщинами, поскольку это может помочь понять, почему это состояние гораздо чаще встречается у женщин, и разработать новые методы лечения.

В образцах крови человека уровни метилирования ДНК у PSEN1 были ниже у пациентов с БА по сравнению с контрольной группой. Разница была заметна, но ее амплитуда была меньше, чем в образцах мозга. Это может предложить новый способ диагностики AD без инвазивного тестирования по сравнению с взятием образцов мозга.

Исследователи считают, что PSEN1 подвергается частичному метилированию, но затем остается стабильным на протяжении эмбриональной и детской жизни. Это обычно остается подавленным в течение всей взрослой жизни. Когда он сверхэкспрессируется, происходит гипометилирование, которое связано с БА и является болезненным процессом.

Ограничения

Как и большинство исследований метилирования, настоящее исследование проводилось с использованием экспериментальных мышей. Тем не менее, история развития у мышей, а также стадии нейродегенерации у мышей не являются точной картиной одних и тех же событий у людей и отражают различные типы AD. Это ограничивает полезность открытия до тех пор, пока оно не будет подтверждено испытаниями на людях.

Во-вторых, образцы крови и образцы мозга были получены от разных животных, что может повлиять на соответствие результатов. Исследователи хотели бы видеть в будущих исследованиях анализ образцов ДНК, взятых у одного и того же человека, но из разных мест, для установления реальной связи. Они также считают, что размер выборки должен быть более значительным, чтобы подтвердить результаты.

Последствия

Ученые пришли к выводу, что их исследования показывают, как эпигенетическая регуляция у конкретного гена может влиять на течение дегенерации нервных клеток. Присутствие не-CpG-метилированной ДНК делает сегмент промотора PSEN1, возможно, более склонным к изменениям в ответ на триггеры окружающей среды по сравнению со стабильным молчанием с метилированием, связанным с островом CpG. Экспрессия PSEN1 выше у женщин, чем у мужчин, и связана с более низким уровнем метилирования.

Многие исследователи обнаружили, что метилирование не-CpG происходит в генах и не-генных локусах, а не только в эмбриональных или стволовых клетках, как считалось ранее. Это не зависит от репликации клеток и, следовательно, может происходить в нейронах головного мозга, которые активно не размножаются.

Исследователь Андреа Фузо говорит: «Мы обнаружили ранний признак заболевания в модификации ДНК или эпигенетическом маркере, который ранее был упущен из виду и который мог бы даже послужить отправной точкой для разработки новых методов лечения, а также для более ранней диагностики». . "