Потеря специфического белка делает рак молочной железы более агрессивным, устойчивым к химиотерапии

        

Исследователи из Италии обнаружили, как конкретные версии белка, называемого Numb, защищают ключевой супрессор опухоли р53 от разрушения. Исследование, которое будет опубликовано 21 декабря в Journal of Cell Biology предполагает, что потеря этих конкретных белков Numb делает раковые опухоли молочной железы более агрессивными и устойчивыми к химиотерапии, но указывает путь к новым терапевтическим подходам, которые может улучшить исход пациентов, сохранив уровни р53.

Клетки продуцируют несколько альтернативных изоформ Numb путем дифференциальной обработки или сплайсинга мРНК, кодирующей Numb, для включения или исключения определенных областей белка. Как это альтернативное сращивание влияет на различные функции Numb, остается неясным.

В стволовых клетках молочной железы, например, Numb связывает и ингибирует фермент под названием Mdm2, предотвращая его нацеливание р53 на деградацию. Таким образом, Numb стабилизирует р53 и позволяет этому белку-супрессор опухоли ограничить пролиферацию стволовых клеток. Однако, если стволовые клетки теряют Numb, уровень р53 падает, и клетки размножаются неуправляемо, что приводит к появлению стволовых клеток рака, которые приводят к росту опухолей молочной железы. Раковые клетки, у которых отсутствует р53, также более устойчивы к химиотерапевтическим препаратам, которые убивают клетки, повреждая их ДНК.

Команда исследователей, базирующаяся в Милане, определила, как Numb привязывается к Mdm2. Команда возглавлял Pier Paolo Di Fiore Института молекулярной онкологии (IFOM), Европейского института онкологии (EIO) и Миланского университета, а также Сальваторе Печ из EIO и Миланского университета и Марины Мапелли EIO.

Исследователи обнаружили, что небольшая область Numb, включающая только 11 аминокислот, ответственна за связывание и ингибирование Mdm2. Эта область присутствует в изоформах Numb 1 и 2, но исключена из изоформ 3 и 4. Соответственно, истощение Numb-1 и -2 из клеток рака молочной железы уменьшало уровни р53, тогда как истощение Numb-3 и -4 не оказывало влияния

Исследователи затем сравнили опухолевые клетки, изолированные от нескольких разных пациентов с раком молочной железы, и обнаружили, что клетки, экспрессирующие более низкие количества Numb-1 и -2, более устойчивы к химиотерапевту цисплатину. Лечение этих клеток ингибитором Mdm2 повышало уровни р53 и увеличивало чувствительность клеток к цисплатину.

«Мы полагали, что рак молочной железы с уменьшенными уровнями Numb-1 и -2, устойчивый к генотоксическим агентам, также может проявлять худший результат заболевания», – объясняет Пейс

. Поэтому команда проанализировала историю болезни 890 пациентов с раком молочной железы и обнаружила, что низкие уровни Нумб-1 и -2 коррелируют с повышенным риском агрессивного метастатического заболевания, особенно для люминального подтипа рака молочной железы, которые, как правило, сохраняют нормальная функциональная копия гена p53.

«Наши результаты показывают, как сращивание Numb специфически влияет на регуляцию прогноза р53 и рака молочной железы», – говорит Мапелли.

«Мы надеемся, что можно будет использовать знание молекулярной основы взаимодействия Numb-Mdm2 в рациональном дизайне молекул, которые могут имитировать решающую область в Numb и ингибировать Mdm2, чтобы облегчить дисфункцию p53 в Numb-дефектном рак молочной железы », – говорит Ди Фьюре.

      

Source link