Отзыв Эмили Хендерсон, бакалавр наук 2 мая 2020 года

Исследователи из Европейского института биоинформатики EMBL (EMBL-EBI), Университета Данди и Института Wellcome Sanger проанализировали более 2700 геномов из C. Элеганс черви, чтобы лучше понять причины мутаций. Их результаты, опубликованные сегодня в Nature Communications характеризуют, как мутации ДНК возникают в результате совместного действия повреждения ДНК и неточных механизмов репарации ДНК.

ДНК клетки постоянно подвергается физическим и химическим воздействиям – или генотоксинам – которые могут повредить ее и вызвать мутации. Тем не менее, клетки имеют множество механизмов репарации, чтобы исправить повреждения ДНК вскоре после их возникновения. Время от времени процесс восстановительного восстановления завершается неудачей либо из-за дополнительных ошибок, либо из-за невозможности обнаружить повреждения ДНК в целом. Это приводит к мутациям, которые являются основной причиной рака.

Считалось, что многие генотоксины, подобные тем, которые содержатся в табачном дыме, вызывают уникальный набор мутаций в геноме, распознаваемый как мутационная подпись.

Обнаружение таких признаков при раке позволяет ученым в первую очередь отследить, что вызвало повреждение, и помогает прогнозировать и лечить, указывая на определенные уязвимости ».

Надежда Волкова, недавний кандидат наук. выпускник EMBL-EBI

Однако, многие мутационные признаки, наблюдаемые в геномах рака, по-видимому, не связаны с каким-либо одним генотоксином, а другие, по-видимому, являются результатом комбинации факторов. Чтобы понять происхождение этих подписей, Волкова с коллегами проверили влияние более чем 150 комбинаций двенадцати генотоксинов на C. Элеганс черви, чьи механизмы репарации ДНК были либо неизменными, либо неисправными. Ученые экспериментально продемонстрировали, что мутационные сигнатуры являются результатом совместного действия повреждения ДНК и специфических механизмов восстановления.

Ремонт ДНК и мутационные сигнатуры

«Многие изменения ДНК, которые мы наблюдали в нашем исследовании, происходят и при раке человека, но мы обнаружили, что мутационные сигнатуры более изменчивы, чем мы думали ранее», – говорит Волкова.

Ученые обнаружили, что различные типы изменений ДНК, вызванные одним и тем же генотоксином, часто фиксируются различными путями восстановления ДНК, некоторые безошибочные, другие подверженные ошибкам. В результате один генотоксин может оставлять различные мутационные признаки с различной скоростью, в зависимости от процесса восстановления.

Хотя большая часть восстановления ДНК предотвращает мутации, она также может их вызывать. Например, Волкова и его коллеги продемонстрировали, что один конкретный механизм, называемый синтезом транслезии, ответственен за большинство базовых мутаций, вызванных воздействием генотоксина, в качестве компромисса для более серьезных и потенциально более вредных мутаций. Хотя многие из этих незначительных мутаций могут быть безвредными, у людей они могут увеличить вероятность развития опухоли.

«В геномике рака есть неявное ожидание, что для каждой сигнатуры можно найти единственную причину: наш анализ бросает вызов этому ожиданию. За каждой моделью есть по крайней мере два неизвестных: ущерб, который происходит, и способность к восстановлению». о ячейке », – говорит Мориц Герстунг, руководитель группы в EMBL-EBI.

Объединение геномики рака и восстановления ДНК

В то время как молекулярные механизмы репарации ДНК очень хорошо установлены, точные типы и частота мутаций, которые они могут генерировать, оставались неясными, пока высокопроизводительное секвенирование не появилось на сцене.

Это исследование объединяет секвенирование всего генома с экспериментальным скринингом, чтобы лучше понять причины мутационных сигнатур. Результаты имеют потенциальное значение для исследования рака, диагностики и лечения.

«Понимание взаимодействия между повреждением и восстановлением ДНК помогает лучше оценить риск предрасположенности к раку и понять реакцию на лечение рака», – говорит Беттина Майер, старший научный сотрудник Университета Данди.

Мутационные сигнатуры стали основой анализа генома рака, потому что они могут пролить свет на канцерогенные клетки, подвергшиеся воздействию, и механизмы восстановления, которые были нарушены.

Однако, не все наблюдаемые мутационные сигнатуры и их отдельные аспекты полностью поняты. Экспериментальный подход гарантирует, что наблюдаемые закономерности являются прямым следствием условий, установленных учеными. Это также помогает понять, как множественные процессы репарации ДНК совместно формируют мутационные сигнатуры.

«Потребовались годы, чтобы создать все эти дефекты репарации C. elegans систематически подвергать их воздействию панели генотоксинов, а также готовить, секвенировать и анализировать их ДНК. Приятно видеть, что экспериментальные работа над C. elegans имеет прямое отношение к интерпретации раковых геномов », – говорит Антон Гартнер, руководитель группы в Университете Данди, недавно назначенный помощником директора Центра геномной целостности IBS в УНИСТ, Ульсан, Южная Корея.