Прорывное исследование проливает свет на механизм, лежащий в основе синдрома Варшавского разлома

      

        

Исследователи из Токийского столичного университета и Института молекулярной онкологии (ИФОМ) в Италии обнаружили ранее неизвестную функцию фермента геликазы DDX11. Известно, что мутации в гене, который кодирует DDX11, связаны с синдромом Варшавского лома. Они показали, что DDX11 играет важную роль в восстановлении ДНК и функционирует как резервная копия пути Fanconi Anemia (FA), чья неисправность связана с другим ухудшающим жизнь состоянием.

ДНК играет центральную роль в биологической функции клетки, но она постоянно повреждается как спонтанно, так и через факторы окружающей среды. Неспособность успешно восстановить эти поражения может привести к злокачественным опухолям или раку. Понимание того, как оно исправляется, имеет первостепенное значение; Фактически, новаторская работа по этому вопросу была признана в Нобелевской премии по химии в 2015 году.

Варшавский синдром разломов (WABS) – это генетическое заболевание; страдающие от страданий, страдают от легкой и тяжелой умственной неполноценности и ухудшения роста среди других потенциальных аномалий. Было известно, что мутации в гене DDX11 в хромосоме 12 в геноме человека и фермент, который он кодирует, геликаза DDX11, ответственны за начало WABS, но механизм, с помощью которого DDX11 действовал, оставался неясным. Таким образом, сотрудничество во главе с доктором Даной Бранзей из IFOM, Италия и профессором Токио Токио Хиротой Токио Коуджи Хиротой намеревалось исследовать роль DDX11 с использованием птичьих клеток, особенно отмечая сходство в клетках пациентов WABS с таковыми у Fanconi Anemia (ФА).

. Они обнаружили, что DDX11 играет жизненно важную роль в восстановлении ДНК, действуя вместе с комплексным белком контрольной точки 9-1-1, который, как следует из названия, проверяет целостность нитей ДНК после репликации. При этом DDX11 имеет решающее значение для восстановления широкого спектра громоздких поражений, а также служит резервным средством для так называемого пути FA, специализирующегося на восстановлении межстрановых сшивок (ICL), вредного типа поражения, которое может приводят к гибели клеток и проблемам развития. Этот вывод объясняет очевидное сходство между WABS и клетками FA, подвергшимися воздействию ICL, что заставило WABS классифицироваться как FA-подобный беспорядок. Исследователи также обнаружили, что DDX11 участвует в диверсификации генов с вариабельностью иммуноглобулина, ключевым механизмом в здоровой функции и адаптируемости здоровой иммунной системы. Поскольку диверсификация генов, модифицирующих иммуноглобулин, индуцируется абазистными сайтами, наиболее распространенным эндогенным поражением в клетках млекопитающих, одним из следствий является то, что DDX11 и 9-1-1 способствуют устойчивости к повреждениям ДНК у абазивных сайтов, что потенциально объясняет существенную роль DDX11 и его сходство с 9-1-1 во время развития.

Помимо пролития света на механизм, лежащий в основе WABS, исследование продвигает наше понимание биологических механизмов геномной стабильности и того, как возникают нарушения на клеточном уровне. Эти результаты имеют глубокое медицинское значение для нескольких состояний, включая раковые и расстройства развития, связанные с дефицитом ДНК-восстановления.

Источник:

http://www.ic.tmu.ac.jp/english/

      

  

            

Опубликовано в: Молекулярная и структурная биология | Биология клеток

Тэги: анемия, рак, клетка, клеточная смерть, хромосома, хромосома 12, инвалидность, ДНК, повреждение ДНК, фермент, анемия фанкони, ген, генетика, генетическое расстройство, геном, геномная, геликаза, иммунная система, иммуноглобулин, свет , Злокачественные, клетки млекопитающих, онкология, белок, исследование

            

      

Source link