Рак может усложнить наблюдение за новыми иммунотерапиями, «изменив их пятна» – и отключив ключевую молекулу на поверхности клеток, которая иначе распознается при лечении.

Исследователи обнаружили, что они могут тестировать образцы пациентов с раком кишечника, чтобы определить, какие из них наиболее вероятно реагируют на иммунотерапию, оценивая молекулярные изменения в миниатюрных опухолях, выращенных в лаборатории.

Используя мини-опухоли, исследователи идентифицировали существующие лекарства, которые потенциально могли бы использоваться в комбинации с иммунотерапией, чтобы заставить это работать для намного большего количества пациентов.

Коллектив Института исследований рака, Лондон, и The Royal Marsden NHS Foundation Trust считают, что их результаты могут помочь повысить эффективность препарата на основе антител цибисатамаб и открыть способы оценки того, будут ли пациенты реагировать на иммунотерапию. лаборатория.

Исследование опубликовано сегодня (понедельник) в Журнале по иммунотерапии рака и финансировалось компанией Cancer Research UK и Центром биомедицинских исследований NIHR в Институте исследования рака (ICR) и Королевском Марсдене. .

Иммунотерапия доказывает новый захватывающий способ лечения рака для небольшого числа пациентов, но в настоящее время нет способа выделить тех, кто выиграет от тех, кто этого не сделает, или увеличить число респондеров.

Cibisatamab является многообещающей новой иммунотерапией, которая действует как сватовство между раковыми клетками и иммунной системой.

Одна «рука» прикрепляется к молекуле, называемой карциноэмбриональным антигеном (СЕА), которая обнаружена на поверхности нескольких типов раковых клеток и настолько распространена при раке кишечника, что используется для тестирования на заболевание. Другая рука останавливается и активирует тип иммунной клетки, называемой Т-клеткой, которая затем может атаковать опухоль.

Но команда из ICR и The Royal Marsden обнаружила, что многие раковые опухоли тонкой кишки, выращенные в лаборатории, смогли спрятаться от лечения – они могли «менять свои пятна», переключаясь с высоких на низкие уровни молекулы СЕА .

Cibisatamab показал многообещающие результаты в ранних испытаниях, но исследователи хотели выяснить, почему некоторые виды рака кишечника были устойчивы к лечению, и определить способы заставить его работать на большее количество пациентов.

Они взяли образцы биопсии у восьми пациентов с раком кишечника и использовали инновационную новую технику, разработанную в ICR, для выращивания мини-копий их опухолей в лаборатории.

Команда обнаружила, что было три группы клеток: с высоким уровнем CEA на поверхности большинства раковых клеток в опухоли, с низким уровнем CEA на большинстве клеток и со смесью.

Лечение цибисатамабом уменьшало рост на 96 процентов в опухолях с высоким уровнем СЕА, но только на 20 процентов для низких СЕА и на 53 процента в опухолях со смешанными уровнями СЕА.

Используя специальное оборудование, исследователи отделили отдельные клетки с высоким или низким CEA и позволили им отстояться в течение месяца, чтобы перерасти в опухоли. Они обнаружили, что уровни CEA изменились в отросших опухолях – предполагая, что клетки могут быстро переключаться в другое состояние и могут использовать это, чтобы скрыться от иммунотерапии.

Однако, присмотревшись к генам, которые были активны в мини-опухолях, они обнаружили, что клетки с низким уровнем CEA на их поверхности обладали повышенной активностью в пути генов WNT, на который нацелены несколько новых лекарств, которые находятся в развитие.

Лечение мини-опухолей рака кишечника с помощью препаратов, нацеленных на путь WNT, известных как ингибиторы танкиразы и ингибиторы дикобраза, повышало уровни СЕА – повышая их уязвимость к иммунотерапии.

Руководитель исследования доктор Марко Герлингер, руководитель группы трансляционной онкогеномики в Институте исследования рака, Лондон, и консультант-онколог в Королевском Марсдене, сказал:

«Рак очень хорошо прячется от иммунной системы организма. Последние успешные иммунотерапии работают как сваха, чтобы свести иммунную систему с раком, чтобы он мог видеть и атаковать его.

«Наше исследование показало, что рак кишечника способен уклоняться даже от новейшей иммунотерапии – изменять свои пятна, изменяя уровни ключевой молекулы на поверхности клеток, так что их становится труднее распознать.

«Мы использовали новую технику для выращивания миниатюрных реплик опухолей, чтобы разработать способ тестирования, будут ли пациенты реагировать на иммунотерапию. И, что лучше всего, мы смогли идентифицировать существующий ингибитор пути WNT, который можно было бы использовать для полностью изменить этот процесс. Мы надеемся, что в будущем это поможет иммунотерапии работать большему количеству пациентов, сделав раковые клетки более видимыми для иммунных клеток ».

Профессор Пол Воркман, глава Института исследований рака, Лондон, сказал:

«Поскольку мы отказываемся от универсальной терапии рака, очень важно, чтобы мы могли определить, какие пациенты чаще всего реагируют на лекарство, и сделать все возможное, чтобы избежать сопротивления лечению как можно дольше.

«Это исследование показывает, каким образом рак способен укрыться от многообещающего нового типа иммунотерапии. Несмотря на то, что работа все еще находится на ранних стадиях, она может быть использована для разработки теста на то, кто наиболее вероятно ответит на препарат, и указывает на возможные комбинации лекарств, которые могут предотвратить или задержать резистентность. "

Доктор Эндрю Беггс, британский эксперт по исследованию рака по раку кишечника, сказал:

«Опухоли, выращенные в лабораторных условиях, могут трансформировать способ тестирования лекарств перед клиническими испытаниями. Благодаря крошечной биопсии мы можем воссоздать опухоль в лаборатории, чтобы лучше отражать рак пациента, чем при традиционных способах выращивания клеток.

«Это исследование является примером создания мини-опухолей рака кишечника, известных как органоиды, для руководства будущим исследованием экспериментальной иммунотерапии. И мы можем использовать органоиды, чтобы узнать больше о том, как рак может реагировать на лекарства, тестируя одновременно множество методов лечения найти потенциальные уязвимости, на которые мы могли бы нацелиться. Модели органоидов все чаще используются таким образом, чтобы помочь исследователям изучать, разрабатывать и совершенствовать возможные методы лечения для тестирования в клинических испытаниях. "