Российские ученые обнаружили ранее неизвестный эффект лейкемического препарата

        

Исследователи из Университета РУДН и Института биомедицинской химии РАН определили альтернативный механизм для эффективного противоопухолевого препарата – фермента, называемого L-аспарагиназой. Некоторые изоферменты L-аспарагиназы блокируют рост теломер (область повторяющихся нуклеотидных последовательностей на каждом конце хромосомы) на молекулах ДНК, что ограничивает количество делений раковой клетки. Этот эффект сообщается в Biochemical and Biophysical Research Communications .

«Л-аспарагиназный фермент был использован для лечения острого лимфобластного лейкоза (рак гемопоэтической системы) у детей более 35 лет. В последние годы данные об его эффективности в лимфомах NK / T-клеток (atype рака кожи). Мы провели метаанализ, изучив эти результаты в одной из наших последних статей », – сказал один из авторов статьи Вадим Покровский, профессор кафедры биохимии (РУДН).

Противоопухолевый эффект этого фермента впервые стал известен в 1950-х годах, когда ученые заметили, что сыворотка крови морской свинки с высоким содержанием L-аспарагиназы останавливает развитие лейкемии у мышей. Этот фермент присутствует в большом количестве бактерий, грибов, простейших и даже растений. В медицинских целях он экстрагируется из Escherichia coli (E. coli): ген, кодирующий L-аспарагиназу, вводится в штамм-производитель, так что фермент может быть получен для получения коммерческих партий.

Противоопухолевый эффект фермента связан с разрушением аспарагина. Аспарагин является одной из аминокислот, из которых созданы белки. Когда L-аспарагиназа расщепляет аспарагин, многие клетки, чувствительные к дефициту этой аминокислоты, погибают. Прежде всего, это относится к опухолевым клеткам, которые неспособны самостоятельно синтезировать эту аминокислоту.

Ученые университета РУДН в сотрудничестве со своими коллегами из лаборатории медицинской биотехнологии (Институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича) и лабораторией комбинированной терапии опухолей (НИИ онкологии им. Н.Н. Блохина) обнаружили и исследовали еще один, ранее неизвестный эффект L-аспарагиназа. Для этого использовали штамм L-аспарагиназы, полученный из другого микроорганизма Rhodospirillum rubrum. В этот штамм были введены аминокислотные замены, что позволило изменить его биологические свойства.

Оказалось, что L-аспарагиназа также может ингибировать (блокировать) теломеразу – фермент, ответственный за удлинение концевых участков ДНК (теломеры), длина которого определяет возможное количество делений клеток. Таким образом, ученые обнаружили, что L-аспарагиназа способна ограничить количество отделов раковой клетки.

Работа была разделена на несколько этапов. Во-первых, ученые выделили L-аспарагиназу и продемонстрировали ее способность ингибировать теломеразу в раковых клетках. На втором этапе такой же эффект был воспроизведен in vivo. Исследователи принимали культуры опухолей человека и трансплантировали их на бестимусных мышей (мышей с отсутствием Т-клеточного иммунитета, который предотвращает рост опухолей человека у мышей). Желаемый эффект был воспроизведен в модельных организмах: рост опухоли был приостановлен, и этот эффект коррелировал с укорочением теломер и ингибированием теломеразы.

Исследователи надеются получить новые ферменты с более сильным противоопухолевым эффектом, которые могут быть реализованы благодаря наличию двойного механизма, описанного выше. Наряду с укорочением теломер, L-аспарагиназа может обладать другими эффектами, которые еще не известны науке.

«Поиск альтернативных эффектов L-аспарагиназы, дополнительных потенциальных целей этого и других ферментов позволил бы нам разработать новые препараты на основе ферментов, т. Е. Один фермент будет действовать немедленно на нескольких метаболических мишенях опухолевой клетки , – заключил Покровский.

      

Source link