Scripps Research находит молекулярную причину группы редких аутоиммунных расстройств

        

Команда из Scripps Research нашла молекулярную причину группы редких аутоиммунных нарушений, при которых иммунная система атакует собственные здоровые клетки организма.

Открытие, опубликованное 18 декабря в Nature Communications улучшает понимание роли белка в некоторых аутоиммунных расстройствах, включая синдром Синглтона-Мертена (SMS), синдром Айкарди-Гутьера, семейную волчанку chilblain, протеасому Патрик Гриффин, доктор философских наук, профессор и сопредседатель кафедры молекулярной медицины в кампусе Scripps Research во Флориде. Патрик Гриффин, профессор, сопредседатель кафедры молекулярной медицины во Флориде.

Интерферон является ключевым компонентом нашей фронтовой защиты от патогенов. Интерферон заслужил свое имя, потому что он буквально мешает способности вируса делать свои копии. Иммунная система полагается на ген под названием RIG-I, сокращенно обозначающий ген I, индуцируемый ретиноевой кислотой, чтобы сигнализировать о высвобождении интерферона всякий раз, когда встречаются определенные вирусные маркеры. RIG-I должен определить, являются ли маркеры иностранного происхождения или от его собственного тела. Ученые продемонстрировали, как именно ошибки в молекулярной корректирующей системе могут приводить к путанице и генерировать неконтролируемую передачу сигналов интерферона, вызывая развитие аутоиммунного заболевания.

«Этот нерегулируемый молекулярный механизм опосредованной RIG-I проверки РНК, который мы определили, может помочь нам понять и лечить СМС и другие аутоиммунные расстройства», – говорит Цзе Чжэн, доктор наук, научный сотрудник и первый автор и соавтор статьи исследование.

По оценкам Национального института здравоохранения, более 20 миллионов американцев страдают от аутоиммунных заболеваний. Они включают ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, волчанку, диабет 1 типа и десятки других. Существует очень мало безопасных и эффективных способов лечения таких расстройств, в основном потому, что так мало известно о том, как они возникают и поддерживаются.

Это верно для SMS, который настолько редок, что в медицинской литературе описано лишь несколько случаев. У пациентов развиваются серьезные проблемы с костями, сердцем, мышцами и кожей, начиная с раннего детства, в основном из-за хронического воспаления со стороны сверхактивной иммунной системы. Цель ученых состояла в том, чтобы понять, как две мутации RIG-I, связанные с SMS, в конечном итоге вызывают аутоиммунитет.

У большинства вирусов есть гены, сделанные из рибонуклеиновой кислоты, или РНК, близкого химического родственника ДНК. RIG-I работает как детектор раннего предупреждения вирусной РНК, способный вызывать широкий противовирусный иммунный ответ, включая высвобождение интерферона. Ученые показали, что мутации в RIG-I вызывают активацию сенсорного белка, даже когда он встречает невирусную, «собственную» РНК. Целью исследования было выяснить молекулярные детали того, как это происходит.

RIG-I представляет собой большой белок с гибкими элементами, и поэтому его трудно изучать стандартными методами. Но Гриффин помог впервые использовать передовую технологию, называемую водородно-дейтериевая обменная масс-спектрометрия (HDX-MS), которая позволяет ученым анализировать структуры и динамику именно таких белков. Для исследования он и его команда применили HDX-MS к нормальному и мутантному RIG-I и, по существу, разгадали тайну того, как эти мутации вызывают сбой в различении между собой и вирусной РНК.

Ученые знали, что у RIG-I есть определенный сегмент, который он в основном скрывает и скрывает. Когда RIG-I встречает и распознает вирусную РНК, предполагается, что этот сегмент ненадолго распахивается и, таким образом, становится доступным для связывания с другим белком, называемым MAVS, событие, которое запускает иммунный ответ. Гриффин и его коллеги обнаружили, что две связанные с SMS мутации, слегка отличающиеся друг от друга, заставляют этот ключевой сегмент RIG-I застревать открытым, что значительно повышает вероятность его связывания с MAVS и запуска иммунного ответа.

Ученые теперь используют свои данные, чтобы попытаться найти способ нацелиться на мутанта RIG-I, заблокировать его несоответствующую передачу сигналов MAVS и таким образом ослабить аутоиммунитет, который он вызывает.

Это новое, детальное понимание дисфункции RIG-I может не только дать представление о происхождении более распространенных аутоиммунных расстройств, говорит Гриффин, оно проясняет, как RIG-I работает нормально для обнаружения вирусов, открытие, которое может позволить разработку новых противовирусные препараты.

Источник:

https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2018/20181218-griffin-autoimmunity.html

      

Source link