Семейный генетический фон, необходимый для понимания прогрессирования аутизма

        

Независимо от того, развивает ли индивидуум развитие нервно-психических расстройств, таких как аутизм или СДВГ, и тяжесть этого расстройства зависит от генетических изменений за пределами одной предположительно болезнетворной мутации. Новое исследование, проведенное исследователями из штата Пенн, показывает, что общее количество редких мутаций – делеции, дублирования или другие изменения последовательности ДНК – в геноме человека может объяснить, почему люди с мутацией, связанной с болезнью, могут иметь значительно разные симптомы. Статья, описывающая исследование, появилась сегодня в журнале «Генетика в медицине» .

«Инструменты генетического секвенирования могут выявить большое количество мутаций в геноме человека, но диагноз обычно фокусируется на выявлении одной первичной мутации как причины расстройства», – сказал Сантош Гирираджан, адъюнкт-профессор биохимии и молекулярной биологии и антропологии в штате Пенн и старшим автором статьи. «Однако эта стратегия не объясняет, почему многие люди с одинаковой первичной мутацией имеют очень разные особенности или симптомы. Например, когда у родителя и ребенка есть одна и та же первичная мутация, но только у ребенка развивается расстройство. Наша работа показывает, что первичная мутация, вероятно, сенсибилизирует человека к расстройству, но количество других мутаций в других местах генома – это то, что на самом деле определяет когнитивные способности и особенности развития у этого человека ».

Исследовательская группа рассматривала генетическую, познавательную и развивающую информацию у людей, которые содержали одну из двух известных мутаций, связанных с болезнью, и их семей. Обе мутации представляют собой делеции генетического материала на хромосоме 16 – один в области, называемой 16p11.2, а другой 16p12.1 – и обнаруживаются на глобальном экране для детей с задержками развития. Эти первичные мутации обеспечивают основу для изучения дополнительных мутаций, которые составляют «генетический фон человека».

«Девяносто пять процентов детей, которые имеют мутацию 16p12.1, наследуют ее от своих родителей, поэтому любая разница в клинических особенностях между родителем и ребенком обусловлена ​​тем, что у них есть на генетическом фоне», – сказал Гирираджан.

Лица с одной из первичных мутаций, которые выражали клинические признаки, имели значительно больше мутаций в генетическом фоне, чем их родители или братья и сестры, которые не выражали клинические признаки. Исследователи также связали количество мутаций в генетическом фоне с размером головы, особенностью когнитивного развития, у лиц с первичной делецией 16p11.2 и с оценкой IQ у лиц с одной из двух первичных мутаций или одного из нескольких других заболеваний -освоенные первичные мутации.

«Это говорит о том, что у ребенка с большим числом мутаций в генетическом фоне более вероятно развитие умственных нарушений», – сказал Гирираджан. «Чем больше мутаций у вас есть, тем более разные типы комбинаций, которые у вас есть, которые потенциально могут вызвать клинические признаки. Большинство этих мутаций в генетическом фоне передаются родителями, а когда мутации родителей объединяются комбинаторно, у ребенка больше, чем у каждого родителя. Первичная мутация обычно передается только одним из родителей, и оказывается, что родитель, который не передает первичной мутации, фактически передает больше мутаций в генетическом Это говорит о том, что получение информации о семейной истории, о генетическом профиле родителей, невероятно полезно при попытке поставить диагноз ».

Исследователи предполагают, что первичная мутация сенсибилизирует человека к определенному расстройству и что генетический фон задает траекторию для потенциальных клинических признаков.

«Некоторые первичные мутации могут сенсибилизировать индивидуума в меньшей степени, требуя большого количества мутаций в генетическом фоне, чтобы вырабатывать симптомы, связанные с расстройством», – сказала Лусилла Пиццо, аспирантка программы «Молекулярная медицина» в штате Пенсильвания и первая автор статьи. «Например, унаследованная мутация, которая была передана для многих поколений, может не иметь сильных симптомов у родителей или дедушек и бабушек, но большое количество мутаций в генетическом фоне ребенка может привести к клиническим признакам. Другие первичные мутации могут сенсибилизировать геном в большей степени, с меньшим количеством дополнительных мутаций, необходимых для возникновения симптомов, связанных с расстройством ».

Это исследование было сосредоточено исключительно на генетических изменениях, происходящих в кодирующих белок частях генома. Исследователи планируют расширить свое исследование до остальной части генома.

В конечном счете, исследователи надеются, что эти знания – и продолжительные исследования того, как мутации влияют на конкретные, измеримые признаки, такие как IQ и размер головы, изменят, как клиницисты получают генетические данные и предлагают диагноз своим пациентам.

«Нам нужны более тщательные экраны, когда пациент входит в клинику, чтобы мы могли рассмотреть не только одну мутацию», – сказал Гирираджан. «Имея знания о семейной истории и генетическом опыте, мы можем приблизиться к более точному прогнозу и обеспечить реабилитацию раньше. Например, пациент может начать речевую терапию или физическую реабилитацию до того, как будут достигнуты задержки развития».

Источник:

http://science.psu.edu/news-and-events/2018-news/Girirajan9-2018

      

Source link