Сроки могут быть ключевыми для уклонения от уничтожения бактерий, сталкивающихся с антибиотиками

        

Для бактерий, сталкивающихся с дозой антибиотиков, выбор времени может быть ключом к уклонению от разрушения. В серии экспериментов исследователи из Принстона обнаружили, что клетки, которые восстанавливали ДНК, поврежденные антибиотиками до возобновления роста, имели гораздо больше шансов выжить.

Когда антибиотики поражают популяцию бактерий, часто небольшая часть «постоянных» клеток выживает, чтобы создать угрозу рецидивирующей инфекции. В отличие от бактерий с генетической устойчивостью к антибиотикам, данные свидетельствуют о том, что пациенты остаются в живых частично, останавливая клеточные процессы, нацеленные на наркотики.

В новом исследовании исследователи Принстона исследовали класс антибиотиков, которые нацелены на бактериальную ДНК. В бактериальных популяциях некоторые клетки восстанавливают поврежденную ДНК до возобновления роста, а другие возобновляют рост до проведения ремонта. Исследователи обнаружили, что те, кто делает ремонт, прежде чем возобновить рост, как правило, остаются теми, кто выживает, как продолжает. Исследование продвигает долгосрочную цель, чтобы сделать антибактериальное лечение более эффективным.

В результатах, опубликованных 18 июня в Трудах Национальной академии наук Уэнди Мок, докторант-исследователь, и Марк Брынильдсен, адъюнкт-профессор химической и биологической инженерии, проанализировали ответы Е. coli для лечения офлоксацином, антибиотиком, который вызывает повреждение ДНК путем блокирования ферментов, необходимых для репликации ДНК и транскрипции РНК. Их работа была построена на предыдущих результатах лаборатории Brynildsen, которая показала, что для офлоксацина необходимы средства для восстановления ДНК.

«Но это не гарантирует, что они обязательно выживут», – сказал Мок. «Мы предположили, что время восстановления ДНК и возобновление связанных с ростом видов деятельности, таких как синтез ДНК, может повлиять на выживаемость персистов после лечения».

Чтобы проверить эту гипотезу, Мок и Брынильдсон использовали штамм E. coli которые были генетически модифицированы, чтобы позволить исследователям контролировать рост клеток. Исследователи использовали бактерии для создания однородной популяции клеток с заторможенным ростом, которые могли бы переносить офлоксацин-антибиотик.

Эти не растущие клетки, как они обнаружили, испытывали повреждение ДНК, сходное с растущими клетками, обработанными офлоксацином. Тем не менее, не растущие клетки показали задержки в возобновлении синтеза ДНК и восстановлении после лечения

Контролируя активность ключевого белка для восстановления ДНК RecA, исследователи протестировали эффект дальнейшего замедления восстановления ДНК до момента возобновления синтеза ДНК. Это привело к семикратному снижению выживаемости по сравнению с клетками, которые непрерывно продуцировали RecA, демонстрируя, что стойкость к офлоксацину зависит от восстановления повреждения ДНК перед синтезом новой ДНК, необходимой для роста.

Мок и Брынильдсон затем исследовали стойкость в нормальных клетках, помещенных в среду с низким содержанием питательных веществ, чтобы остановить их рост, имитируя состояние, с которым бактерии часто сталкиваются в зараженном хозяине. Действительно, после лечения офлоксацином, если клетки были истощены из источников углерода в течение по крайней мере трех часов, они наблюдали почти полную толерантность к антибиотику. Этот перенос зависел от эффективных процессов восстановления ДНК. Они также наблюдали усиленную стойкость к офлоксацину с лихорадкой питательных веществ после лечения среди клеток, растущих в биопленках, которые представляют собой группы бактерий, которые прилипают к поверхностям и участвуют в большинстве бактериальных инфекций, вызванных больными

Ян Мичиэльс, профессор микробиологии Университета Лёвена-ВИБ в Бельгии, сказал, что в исследовании использовалась «элегантная модельная система» для изучения основных механизмов настойчивости. Мичиэльс, который не участвовал в исследовании, сказал, что он представляет собой «знаковое открытие, обеспечивающее новые фундаментальные идеи о том, как избегать смерти людей».

Ofloxacin и другие подобные антибиотики включены в Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, каталог наиболее важных лекарств для удовлетворения потребностей здравоохранения. Пресечение бактериальной персистенции может стать многообещающим путем для повышения эффективности этих методов лечения против инфекций мочевых путей, инфекций стафилококка и других бактериальных заболеваний.

«Питательный голод – это стресс, который бактерии могут регулярно встречаться на месте заражения», – сказал Мок. «Наши результаты показывают, что в период после лечения антибиотиками мы можем рассмотреть возможность ориентации на некоторые из этих процессов восстановления ДНК и выяснить, может ли это улучшить исход лечения». Один контрапунктный подход может заключаться в том, чтобы ускорить рост бактерий после лечения антибиотиками, тем самым обрекая клетки на опережение их механизмов восстановления и умереть. Однако исследователи добавили, что другие подходы, вероятно, будут лучше, чем стимулирование роста патогена у пациента.

Группа Brynildsen и другие заинтересованы в поиске потенциальных лекарственных соединений, которые могут мешать восстановлению бактериальной ДНК, а также изучению взаимосвязи между антибиотикотерапией и генетической резистентностью.

Источник:

https://engineering.princeton.edu/news/2018/06/29/timing-key-bacteria-surviving-antibiotics

      

Source link