Существующий препарат для лечения редких заболеваний почек может помочь пациентам с нарушениями митохондрий

        

Исследователи CHOP: исследования на животных могут предложить ключ к возможному подходу к точной медицине

Новые доклинические данные обширных исследований на клетках и животных позволяют предположить, что препарат, уже используемый для лечения редкого заболевания почек, может принести пользу пациентам с некоторыми нарушениями митохондрий – сложными состояниями с тяжелым дефицитом энергии, для которых не существует проверенных эффективных способов лечения. Будущие клинические исследования необходимы для изучения того, будет ли препарат, битартрат цистеамина, значимо полезен пациентам.

«Мы обнаружили терапевтический потенциал при митохондриальном заболевании, основанный на доказательствах нейропротекции в двух разных моделях на животных», – говорит Марни Дж. Фальк, доктор медицинских наук, в Детской больнице Филадельфии (CHOP), исполнительный директор Программы пограничных исследований митохондриальной медицины CHOP. , «Тем не менее, мы также показали, что этот препарат имеет узкое терапевтическое окно – даже небольшое увеличение дозировки было токсичным для разнообразных лабораторных животных и клеток человека. Это подразумевает, что дозировки необходимо будет очень тщательно контролировать, если в конечном итоге битартрат цистеамина станет вариант лечения точной медициной для пациентов с митохондриальной болезнью. "

Исследовательская группа опубликовала свои результаты 22 января 2019 года в Human Molecular Genetics .

Митохондрии представляют собой крошечные структуры в клетках человека и животных, которые вырабатывают энергию посредством интегрированного ряда химических реакций, известных как дыхательная цепь (RC). Митохондрии содержат собственную ДНК, отличную от более знакомой ДНК внутри клеточного ядра. Поскольку патогенные варианты в более чем 350 различных генах в геномах ядерной и митохондриальной ДНК в настоящее время признаны вызывающими митохондриальные заболевания, эти нарушения являются очень сложными, обычно вызывая 16 или более симптомов на пациента и затрагивая множество органов и систем.

Значительная часть повреждений при митохондриальных заболеваниях связана с окислительным стрессом, при котором реактивные молекулы разрушают компоненты, вырабатывающие энергию, внутри митохондриального RC. Антиоксидантные соединения, действуя для защиты от этих свободных радикалов, могут обеспечить некоторую защиту от митохондриальных дисфункций.

Фальк и его коллеги систематически оценивали различные лекарственные кандидаты в поисках возможных способов лечения митохондриальной RC-болезни. Недавно они обнаружили, например, что антиоксидант под названием NAC (сокращение от N-ацетилцистеина) показал обнадеживающие доклинические результаты в исследованиях на животных. Поскольку считается, что битартрат цистеамина, в настоящее время одобренный FDA для лечения редкого заболевания почек, называемого нефропатическим цистинозом, действует на биологические пути аналогично NAC, команда Фалька провела свое текущее доклиническое исследование

.

«Мы проверили гипотезу о том, что битартрат цистеамина увеличит синтез глутатиона, мощного антиоксидантного фермента, который люди и животные естественным образом производят для удаления свободных радикалов», – сказал Фальк. «Удивительно, но мы узнали, что битартрат цистеамина, на самом деле, не увеличивал уровни общего глутатиона в наших экспериментах. Однако мы обнаружили, что он оказывает благоприятное воздействие на здоровье, которое, по-видимому, является результатом других механизмов, чем мы ожидали».

Исследователи обнаружили интересный набор различных преимуществ в трех моделях митохондриальной болезни: клетки пациента (фибробласты), микроскопические черви ( C. elegans ) и микроскопические рыбы (данио). Битартрат цистеамина незначительно улучшал митохондриальный метаболизм и репродуктивную способность у червей, уменьшая окислительный стресс. У рыбок данио препарат имел более существенные преимущества, предотвращая гибель мозга и нервно-мышечные дефекты, вызванные дисфункцией митохондриальной RC.

В клетках фибробластов человека, от пациентов с митохондриальным заболеванием, лекарственное средство увеличивало устойчивость клеток и способность выживать при воздействии химических стрессоров. «В целом, эффекты лечения, которые мы наблюдали на моделях митохондриальной RC-болезни как на клеточных, так и на животных, позволяют предположить, что битартрат цистеамина может потенциально улучшить общее состояние здоровья и устойчивость к стрессу у пациентов», – сказал Фальк. «Определение правильных видов антиоксидантного лечения в правильной дозировке может быть нейропротекторным, потенциально предотвращая метаболические инсульты, которые часто возникают, когда у пациентов с митохондриальным заболеванием возникает инфекция или другие факторы риска».

Фальк предупредил, что пациентам и их семьям не следует самостоятельно назначать антиоксиданты для лечения митохондриального заболевания, поскольку безопасные и эффективные дозы и соответствующее применение, специфичные для различных исходов заболевания митохондриальным заболеванием, еще предстоит определить. В этом текущем исследовании все потенциальные выгоды, наблюдаемые в клетках и животных, проявлялись при низких концентрациях, с явной токсичностью при более высоких дозах.

«Теперь, когда возрастает количество доклинических данных, подтверждающих потенциал антиоксидантной терапии для объективного улучшения общего состояния здоровья в условиях заболевания РЦ, необходимы более качественные клинические тесты для оценки уровней окислителя и активности антиоксидантных ферментов, а также функции митохондрий и клинической картины. результаты, у пациентов, которые получают антиоксидантную терапию ", сказал Фальк.

Она добавила, что несколько таких новых клинических диагностических тестов и результатов оценки результатов для облегчения этого процесса разрабатываются в рамках Программы CHOP Mitochondrial Medicine Frontier Program. В конечном итоге, заключила она, «лучшее понимание окислительного стресса и уровня защиты каждого пациента, страдающего митохондриальным заболеванием, вместе с тщательно спланированными клиническими испытаниями для определения пользы для здоровья или рисков, связанных с потенциальной терапией, позволят с помощью точного подхода к митохондриальной медицине выбрать оптимальные антиоксиданты и дозы для улучшения». устойчивость здоровья и результаты для каждого пациента ".

      

Source link