Исследователи из Онкологического центра Джонса Хопкинса говорят, что новое исследование скоплений клеток мыши, известных как «органоиды», значительно усилило доказательства того, что эпигенетические изменения, общие для старения, играют существенную роль в возникновении рака толстой кишки. Полученные результаты показывают, что эпигенетические изменения – это искра, которая толкает генные мутации, вызывающие рак толстой кишки, в действие, говорят исследователи.
Модель была разработана для имитации изменений, которые с большей вероятностью могут вызывать рак в клетках толстой кишки с течением времени, потенциально обеспечивая основу для измерения таких изменений в клетках толстой кишки, выращенных в лабораторных условиях человека, для оценки риска развития рака.
Большинство раковых заболеваний содержат эпигенетические и генетические изменения, но как они работают вместе, чтобы вызвать рак, было недостаточно понятно, говорит Стивен Бэйлин, доктор медицинских наук, Вирджиния и Д.К. Людвиг Профессор исследований рака и профессор онкологии и медицины. Исследователи обнаружили, что эпигенетические изменения, характеризующиеся изменениями в метилировании ДНК – процесс, посредством которого клетки добавляют крошечные метилхимические группы в начальную область последовательности ДНК гена, часто заглушая активацию гена, – являются ключевым компонентом инициации рака. В их лабораторной модели известные генные мутации, управляющие раком, не приводили к образованию рака толстой кишки, если не присутствовали также изменения эпигенетического метилирования в ДНК.
Об этих результатах сообщалось в февральском выпуске Cancer Cell .
Рак – это, прежде всего, болезнь старения, при этом большинство раковых заболеваний встречается у людей старше 60 лет. Для изучения рака толстой кишки в условиях старения, Бэйлин и старший корреспондент Хари Ишваран, доктор философии, доцент онкологии и команда использовали органоиды толстой кишки мыши, полученные от 6-8 недель мышей. Органоиды – это лабораторно выращенные клетки, которые слипаются и напоминают определенные нормальные органы, такие как толстая кишка в данном случае, и могут расти бесконечно. Исследователи сравнили органоиды толстой кишки с и без мутаций в BRAFV600E, известной мутации гена, вызывающего рак, характерной, в частности, для правостороннего рака толстой кишки человека.
«По мере старения органоидов они оставались генетически стабильными, но становились эпигенетически нестабильными даже без введения мутации BRAF», – говорит Ишваран. Ученые обнаружили, что метилирование ДНК во время «старения» органоидов заставляет гены, защищающие от рака, сходным образом со старением человека, которое ассоциируется с риском развития рака толстой кишки к десятилетию.
Команда сконструировала органоиды толстой кишки для содержания трансгенной мутации BRAF, которую они могли активировать по требованию. Во всех BRAF-активированных органоидах метилирование ДНК было необходимо для мутации, чтобы инициировать развитие опухоли. Без этого эпигенетического изменения мутация не вызывала рак у мышей.
«Наше исследование показывает, что молчание, опосредованное метилированием ДНК промотора для важных генов-регуляторов стволовых клеток, играет критическую роль в обеспечении возможности мутантного онкогена BRAF инициировать рак», – говорит Ишваран.
Внедренная мутация BRAF заняла четыре-пять месяцев, чтобы вызвать опухоли у молодых органоидов, у которых было только несколько изменений метилирования ДНК, но только у двух-трех недель у старых органоидов, которые накапливали больше эпигенетических изменений. Когда исследователи искусственно инактивировали некоторые из ключевых генов в молодых органоидах, они превратили молодые органоиды в старые органоиды, и они стали чувствительными к быстрому образованию опухолей мутацией BRAF.
«По сути, мы« состарили »молодые клетки, чтобы стать старыми, с точки зрения метилирования. В целом, риск рака увеличивается с возрастом, но если мы сможем изменить эпигенетический ландшафт через изменения образа жизни, чтобы ограничить влияние колебаний метилирования, возможно, мы сможем предотвратить развитие рака », – говорит Ишваран. «Хотя эти исследования были проведены для изучения BRAFV600E-опосредованного онкогенеза, мы считаем, что наши выводы применимы к роли водителя рака в других онкогенных мутациях».
Диета, высокое потребление калорий и воспаление, связанное со старением, являются одними из факторов, которые, как считается, поддерживают развитие эпигенетической нестабильности при возникновении рака.
«Что меня волнует, так это создание потенциальной модели старения и риска развития рака в лаборатории, в которой манипулируемые генами имеют функциональное значение для происходящих событий», – говорит Бэйлин. «Если то, что мы видим в этих исследованиях на мышах, происходит при фактическом старении человека, эта модель позволит лучше понять средства для предотвращения и / или пресечения развития рака».
Ишваран и Бэйлин говорят, что может быть создан анализ для мониторинга эпигенетических изменений, которые предсказывают риск развития рака толстой кишки. «Если у 50- или 60-летнего есть гены, которые метилированы, как у 80-летнего, это может означать повышенный риск развития рака», – говорит Ишваран.
Следующим шагом, по их словам, является подтверждение этих результатов в более крупном когортном исследовании, изучающем образцы тканей людей с течением времени.
Источник:
https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/johns-hopkins-researchers-create-novel-cell-model-of -aging связанных с двоеточием рака риска