Ученые из Рокфеллера разрабатывают систему моделирования Хантингтона в эмбриональных стволовых клетках человека

        

С новыми выводами ученые могут быть готовы нарушить длительный тупик в исследованиях болезни Хантингтона, смертельного наследственного расстройства, для которого в настоящее время нет лечения.

Один из 10 000 американцев страдает от этой болезни, и большинство начинают проявлять симптомы в среднем возрасте, поскольку они развивают отрывистые движения – и поскольку эти пациенты все больше теряют мозговые нейроны, они впадают в слабоумие. Но новое исследование предполагает, что эти симптомы могут быть поздним проявлением болезни, которая возникает гораздо раньше, на первых этапах эмбрионального развития.

Команда в Рокфеллере во главе с Али Бриванлу, профессором Роберта и Харриет Хейльбрунн, разработала систему для моделирования модели Хантингтона в эмбриональных стволовых клетках человека в первый раз. В докладе, опубликованном в Development они описывают ранние аномалии в отношении того, как выглядят нейроны Хантингтона, и как эти клетки образуют более крупные структуры, которые ранее не были связаны с этим заболеванием.

«Наши исследования подтверждают идею о том, что первое домино вскоре после оплодотворения, – говорит Бриванлу, – и это имеет последствия на линии. Конечная домино падает десятилетиями после рождения, когда симптомы наблюдаются».

Выводы имеют последствия для того, как наилучшим образом подходить к лечению расстройства и могут в конечном итоге привести к эффективным методам лечения.

Новый инструмент

Хантингтон – одно из немногих заболеваний с прямым генетическим преступником: сто процентов людей с мутированной формой гена Хантингтина (HTT) развивают болезнь. Мутация принимает форму дополнительной ДНК и заставляет ген продуцировать более длинный, чем нормальный белок. Сама ДНК появляется в виде повторяющейся последовательности, и чем больше повторений есть, тем раньше болезнь наступает.

Исследования по Хантингтону до сих пор в значительной степени основывались на животных моделях заболевания и оставили многие ключевые вопросы без ответа. Например, ученые не смогли решить, какую функцию обычно играет ген HTT, или как его мутация создает проблемы в мозге.

Подозревая, что болезнь работает по-разному у людей, чьи мозги намного больше и сложнее, чем у лабораторных животных, Бриванлу вместе с научными сотрудниками Альбертом Рузо и Гистом Крофтом разработал клеточную человеческую систему для своих исследований. Они использовали технологию редактирования генов CRISPR для разработки серии линий эмбриональных стволовых клеток человека, которые были идентичны, кроме числа повторов ДНК, которые происходили на концах их HTT-генов.

«Мы начали видеть вещи, которые были совершенно неожиданными, – говорит Бриванлу. «В клеточных линиях с мутантным HTT мы видели гигантские клетки. Это выглядело как джунгли дезорганизации».

Когда клетки делятся, они обычно сохраняют одно ядро. Однако некоторые из этих расширенных, мутировавших клеток окрашивались до 12 ядер, что указывало на то, что был затронут нейрогенез или генерация новых нейронов. Нарушение было прямо пропорционально количеству повторов, присутствующих в мутации: чем больше повторений было, тем больше проявлялось многоядерных нейронов.

«Наша работа добавляет доказательства того, что в патологии существует непризнанный аспект развития», – говорит Бриванлу. «Хантингтон, возможно, не просто нейродегенеративное заболевание, но также и заболевание нервно-развивающих».

Ядовито или существенно?

. Лечение для Хантингтона обычно фокусировалось на блокировании активности мутантного HTT-белка, предполагая, что измененная форма белка была более активной, чем обычно, и поэтому токсична для нейронов. Тем не менее, работа Бриванлу показывает, что нарушение мозгового кровообращения может быть связано с отсутствием активности белка HTT.

Чтобы проверить свою функцию, исследователи создали клеточные линии, которые полностью лишены белка HTT. Эти клетки оказались очень похожими на те, которые связаны с патологией Хантингтона, подтверждая идею о том, что недостаток белка, а не его избыток, является причиной болезни.

Выводы значительны, отмечает Бриванлу, поскольку они показывают, что существующие методы лечения, предназначенные для блокирования активности HTT, могут нанести больший вред, чем пользы.

«Мы должны пересмотреть наш подход к лечению Хантингтона», – говорит он. «И роль протеина HTT, и время лечения должны быть пересмотрены, к тому времени, когда пациент проявляет симптомы, может быть слишком поздно лечить. Нам нужно вернуться к самым ранним событиям, которые вызывают цепную реакцию, которая в конечном итоге приводит к болезни, поэтому мы можем сосредоточить новые методы лечения на причинах, а не на последствиях ».

Исследователи надеются, что их новые клеточные линии станут полезным ресурсом для изучения клеточных и молекулярных тонкостей Хантингтона и предполагают, что они могут служить моделью для изучения других заболеваний мозга, специфичных для человека.

Источник:

https://www.rockefeller.edu/news/21212-uncovering-early-origins-huntingtons-disease/

      

Source link