Ученые открывают новый молекулярный путь, участвующий в иммунотерапии

Новый тест может улучшить способность диагностировать наиболее рискованные формы инфекции ВПЧ
        

Ученые из Института Вистар обнаружили новый путь, который позволяет обнаруживать ДНК в цитоплазме и вызывает воспаление и клеточное старение. Этот путь может модулироваться во время индуцирующей старение химиотерапии, чтобы влиять на реакцию раковых клеток на ингибиторы контрольных точек. Результаты были опубликованы онлайн в Nature Communications .

Клеточное старение представляет собой естественный механизм подавления опухоли, который стабильно останавливает пролиферацию поврежденных или предраковых клеток. Стареющие клетки также представляют собой спусковой механизм воспаления и иммунной реакции, поскольку они производят множество воспалительных молекул, известных под общим названием секреторный фенотип, связанный со старением (SASP).

Раскрыв важный шаг, который опосредует реакцию старения и включает SASP, мы определили новый молекулярный путь, участвующий в реакции иммунотерапии. Мы полагаем, что этот путь может быть нацелен на модулирование индуцирующих старение эффектов противоопухолевой терапии и влияющих на реакцию стареющих раковых клеток на иммунотерапию ».

Руганг Чжан, доктор философии, ведущий научный сотрудник, заместитель директора Онкологического центра Института Вистар, профессор и руководитель совместной программы Программы экспрессии и регуляции генов

Клетки, подвергшиеся воздействию различных стрессоров и подвергшиеся значительному повреждению ДНК, например, во время химиотерапии, переносят фрагменты ДНК из ядра в цитоплазму, чтобы сигнализировать о том, что что-то не так. CGMP-AMP-синтаза (cGAS) воспринимает цитозольную ДНК и активирует старение и иммунитет, вызывая каскад клеточных событий, кульминацией которых является продуцирование SASP. Как cGAS ощущает ДНК, неизвестно.

Чтобы исследовать это, лаборатория Чжана сфокусировалась на белках, прикрепленных к цитоплазматической ДНК в стареющих клетках, и идентифицировала топоизомеразу 1 (TOP1) как недостающее звено между cGAS и ДНК. TOP1 является ферментом, который разматывает спираль ДНК для облегчения ее репликации и транскрипции в РНК. Он обладает способностью прикрепляться к ДНК, образуя сильный комплекс ДНК-TOP1, называемый TOP1cc. Согласно новому исследованию, TOP1 также взаимодействует с цитозольной ДНК и cGAS, соединяя их и облегчая ДНК-чувствительную активность cGAS.

Важно, что исследователи также обнаружили, что HMGB2, белок, который регулирует структуру хроматина и управляет SASP на уровне экспрессии генов, усиливает взаимодействие TOP1 с ДНК путем стабилизации связанной с ДНК формы TOP1cc и необходим для старения и SASP.

Авторы установили, что путь HMGB2-TOP1cc-cGAS важен для противоопухолевого эффекта терапии иммунной блокады контрольной точки на мышиной модели, поскольку нокдаун HMGB2 ослабляет ответ на лечение анти-PD-L1. Лечение опухолей ингибитором TOP1, который стабилизирует связывание TOP1cc-ДНК и имитирует восстановленный HMGB2 ответ на лечение и увеличенную выживаемость.

«Ингибиторы TOP1 используются в клинической практике для лечения рака», – сказал Бо Чжао, доктор философии, первый автор исследования и научный сотрудник в лаборатории Чжан. «Мы предполагаем, что они могут иметь дополнительные приложения для повышения чувствительности опухолей к иммунотерапии, особенно для раковых клеток, которые стареют в ответ на терапию, такую ​​как химиотерапия или лучевая терапия».

        

Источник:

Ссылка на журнал:

Чжао Б., и др. (2020) Комплекс расщепления топоизомеразой 1 обеспечивает распознавание образов и воспаление во время старения. Nature Communications . doi.org/10.1038/s41467-020-14652-y.

      

Source link