Ученые показывают, как повреждение ДНК приводит к раку и наследственным заболеваниям

        

Ученые показали, как повреждение ДНК влияет на мутации. Оказалось, что его вклад в мутагенез был недооценен, и многие мутации наследования вызваны не ошибками удвоения ДНК, а повреждением этой хрупкой молекулы. Исследование проводилось международной исследовательской группой и опубликовано в Nature Genetics .

К сожалению, причины мутаций в нормальных клетках, не подверженных воздействию ультрафиолета, дыма или других внешних мутагенов, недостаточно изучены. Согласно самым распространенным убеждениям, подавляющее большинство мутаций является результатом неточного копирования ДНК перед каждым делением клеток. Эти предположения подтверждались корреляцией между риском рака и числом клеточных делений. Другим аргументом в пользу этого является то, что число делений, которое проходит каждая клетка спермы до окончательной формации, пропорционально возрасту человека. Например, сперма 18-летнего мужчины подвергается примерно 100 удвоениям, прежде чем она станет «зрелой», в то время как для 50-летнего мужчины это число составляет около 800. С каждым удвоением количество ошибок в ДНК увеличивается, что приводит к накоплению мутаций в сперме.

«Мы решили рассмотреть эту проблему с другой точки зрения и оценили вклад повреждения ДНК в накопление мутаций», – комментирует Владимир Сеплярский один из авторов Института проблем передачи информации РАН и Гарвардской медицинской школы, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. «Мы посмотрели, как работает система ремонта клеток. Поскольку она работает только на ДНК-цепочке, из которой считываются гены, мы рассмотрели, какие типы мутаций происходят в этих областях неожиданно редко, и, таким образом, смогли оценить количество мутаций, которые являются вызванного повреждением ДНК ».

Затем ученые посмотрели, что происходит с поврежденной ДНК во время деления клеток. Они сравнивали мутации как с ведущими, так и с отстающими цепями ДНК. Оказалось, что мутации, связанные с повреждением ДНК, встречаются чаще в цепочке отставания. Это справедливо как для мутаций, вызванных известными мутагенами при развитии опухоли рака (например, в результате воздействия табачного дыма при раке легкого, ультрафиолетовом излучении в меланоме и аристолохиновой кислоте при раке печени), так и на наследственные мутации , Таким образом, оказалось, что многие мутации наследования вызваны не ошибками удвоения ДНК, а повреждением этой хрупкой молекулы.

Результат, полученный компьютерным анализом, был испытан экспериментально. Ученые также попытались ответить на вопрос: если так много мутаций вызвано повреждением ДНК, то почему количество накопленных мутаций связано с количеством удвоений клеток? Эксперименты проводились в сотрудничестве с учеными из Каролинского института, Швеция. Линию клеток облучали ультрафиолетовым светом, и в одном случае клеточное деление искусственно задерживалось в течение двух дней, тогда как образцы второй ячейки делились нормально. Оказалось, что небольшая задержка уменьшила мутагенный эффект ультрафиолетового излучения в 30 раз. Поэтому повреждение ДНК превращается в мутации только в том случае, если они произошли незадолго до деления клеток. Эти результаты показывают, что мутации, приводящие к ракам, могут быть вызваны мутагенами только в активном разделении клеток. Такая гипотеза дает совершенно иную интерпретацию взаимосвязи между числом делений клеток и количеством накопленных мутаций.

«Я давно искал причину мутаций в зародышевой линии. Было высказано предположение, что мутации, унаследованные от отца, являются следствием неточностей репликации. В этой работе мы статистически показали, что повреждение ДНК также играет значительную К сожалению, оценка вклада такого ущерба в мутагенез, который мы получили сейчас, явно недооценивается, и мы ищем новые подходы к ее уточнению », – резюмирует Владимир Сеплярский.

Изучение того, как возникают наследственные мутации, имеет не только теоретическое значение. Понимание механизмов мутагенеза помогает оценить вероятность и даже частично предсказать мутации, которые приводят к раку и наследственным заболеваниям. В конечном счете, это может стать возможным предотвратить эти болезни.

Источник:

http://www.akson.science/

      

Source link