Ученые показали, как токсин тифа работает, чтобы угнать машины для ремонта ДНК и ускорить старение клеток, прорыв, который может проложить путь к новым стратегиям борьбы с смертельной болезнью.
В рамках исследования эксперты из Департамента биомедицинских наук при поддержке нового Института здорового образа жизни при Университете Шеффилда инфицировали клетки человека в лаборатории бактериальным возбудителем брюшного тифа – Salmonella typhi .
Используя флуоресцентные микроскопы для изучения того, как токсин повреждает ДНК на молекулярном уровне, они обнаружили, что он вызывает специфическую форму повреждения ДНК; токсин захватывает машины для восстановления ДНК и ускоряет старение клеток, делая их более восприимчивыми к инфекции. Со временем выделения из инфицированных клеток также могут вызывать старение в соседних клетках, что приводит к более быстрому старению на клеточном уровне.
Брюшной тиф является основной причиной смерти в странах с низким и средним уровнем дохода, ежегодно поражая 21 миллион человек и вызывая 168 000 смертей. Инфекционное заболевание представляет собой особую проблему в Южной Азии, где оно усугубляется устойчивостью к противомикробным препаратам и отсутствием эффективных вакцин и средств диагностики.
Чтобы вызвать брюшной тиф, бактериальный патоген Salmonella typhi высвобождает токсин тифа, который повреждает клеточную ДНК. Наша ДНК постоянно находится под угрозой из-за факторов окружающей среды, таких как курение и ультрафиолетовое излучение, но клетки обычно имеют надежные машины для восстановления ДНК, чтобы противостоять этим угрозам. В случае, если токсин брюшного тифа атакует наши клетки, именно эта функция ремонтной машины будет взломана. Доктор Анжела Иблер, сделавшая открытие, окрестила ответ на повреждение ДНК RING – ответ, вызванный генотоксином, – в связи с разрывами в одной нити в двойной спирали ДНК клеток человека, которые накапливаются в характерном кольцеобразном паттерне.
Результаты, опубликованные в Nature Communications сегодня (6 сентября 2019 г.), потенциально могут позволить использовать связанное с токсином клеточное старение в качестве биомаркера, чтобы помочь с более ранней диагностикой и более быстрым лечением больных брюшным тифом.
Д-р Дэниел Хамфрис, возглавлявший исследование из Отделения медико-биологических наук, сказал:
Наши результаты показали, что патогенные бактерии могут ускорять клеточное старение через токсин и использовать это для выявления инфекций. Это имеет смысл, поскольку инфекция часто становится более трудной для борьбы и выздоровления после старения, что отчасти связано со старением клеток, но тот факт, что бактериальные патогены воздействуют на это явление, является неожиданным ».
Профессор Шериф эль-Хамиси, заместитель директора Института здорового образа жизни Университета Шеффилда с кафедры молекулярной биологии и биотехнологии, который возглавлял работу, сказал:
До сих пор то, как токсин тифа Salmonella typhi способствовал заражению, было загадкой. Если мы хотим бороться с брюшным тифом, понимание того, как токсин вызывает разрушение ДНК человеческих клеток и способствует инфекции, является ключевым, и мы надеемся, что эта находка станет первым шагом в разработке новых стратегий борьбы с брюшным тифом, который затрагивает некоторые из наиболее уязвимых в мире сообщества ».
В настоящее время нет обычной диагностики тифа, который часто путают в клинике со смертельными лихорадками, такими как малярия и денге. Вследствие этого пациенты получают отсроченную антибактериальную терапию, что вызывает клинические осложнения. Лучшая диагностика улучшит клинические диагнозы и обеспечит более быстрое лечение, а также поможет исследователям количественно определить распространенность тифа в эндемичных условиях, что необходимо для убеждения правительств в реализации программ общественного здравоохранения / вакцин.
Эта работа знаменует собой первое исследование с участием Института здорового образа жизни в Университете Шеффилда. Институт объединяет 120 исследователей мирового класса из широкого спектра дисциплин с целью замедления процесса старения и борьбы с глобальной эпидемией мультиморбидности – наличием двух или более хронических состояний – в стремлении помочь всем жить здоровой жизнью, самостоятельная жизнь дольше и снизить стоимость ухода.
Исследователи теперь надеются продолжить изучение того, как это открытие может быть использовано для диагностики и лечения брюшного тифа, а также для определения того, является ли фенотип RING признаком других заболеваний, связанных с повреждением ДНК, таких как рак.