В исследовании рассматривается, как сочетания генов более высокого порядка помогают поддерживать нормальную клеточную физиологию

        

Мы унаследовали многие черты от наших родителей, включая цвет наших глаз и волос. К сожалению, мы также наследуем факторы риска для некоторых заболеваний, таких как рак, сердечные заболевания и диабет. Понимание этих генетических связей может помочь профилактическим усилиям и разработать новые спасательные средства для борьбы с этими заболеваниями.

В крупнейшем исследовании такого рода исследователи из Университета Миннесоты и Университета Торонто выявили сложную сеть генов, которые работают вместе. Исследование основывается на предыдущей работе команд, в которой показано, как гены объединяются в пары, чтобы поддерживать здоровье клетки. Сделав еще один шаг, новое исследование впервые рассматривает, как сочетания генов более высокого порядка, включающие три гена, помогают поддерживать нормальную клеточную физиологию.

Исследование опубликовано в сегодняшнем выпуске Science ведущего рецензируемого академического журнала Американской ассоциации содействия развитию науки (AAAS).

Чтобы понять, как работает камера, ученые любят разделить ее. Удаляя гены из клеток в различных комбинациях с использованием передовых методов редактирования генов, исследователи теперь раскрыли, как разные гены работают вместе, чтобы сохранить клетки живыми. Исследование поможет ученым понять, как разломы в нескольких генах объединяются для борьбы с распространенными заболеваниями.

Исследователи говорят, что это похоже на гигантскую игру Дженги с тысячами генных блоков. Хотя большинство отдельных блоков можно вынуть без ущерба для структуры, когда критические комбинации блоков удаляются, система рушится. Подобным образом, гены с разными ролями могут сочетаться, чтобы сохранить живую клетку. Разблокируя такие генетические альянсы, мы надеемся выявить основные причины личного здоровья.

Теперь ясно из исследований секвенирования генома, что каждый человек несет тысячи генетических вариантов – различия в последовательности ДНК генов – которые могут сочетаться, чтобы влиять на наше здоровье. Однако эти исследования не имеют статистической силы для прогнозирования риска заболевания человека из их уникальной комбинации генетических вариантов. Это создает серьезное препятствие для персонализированной медицины, которая стремится использовать информацию о геноме для прогнозирования риска заболевания и индивидуального лечения.

Чтобы раскрыть правила комбинаторной функции гена, команда ранее исследовала, как гены работают парами в дрожжевых клетках. Дрожжи – одна из любимых моделей клеток биологов из-за относительно небольшого генома, состоящего из 6000 генов и уже имеющегося богатства данных. Предварительно удалили из дрожжей все возможные пары генов – 18 миллионов из них – команда теперь сделала еще один шаг для изучения того, что происходит, когда вы удаляете подмножество из 36 миллиардов возможных тригенных комбинаций.

«Только 1 000 из 6000 дрожжевых генов необходимы при удалении отдельно. Когда мы изучали пары мутантов, мы обнаружили около 10 000 пар генов, которые были важны при удалении в сочетании», – сказал Чад Майерс, ученый-компьютерщик Университет Миннесоты и один из ведущих соавторов. «Наше исследование тройных комбинаций генов предполагает, что существует, по крайней мере, в 10-100 раз больше случаев тройных мутантов, которые являются летальными, что подчеркивает поразительную сложность биологических систем».

Они обнаружили, что, подобно взаимодействию между двумя генами, тригенные взаимодействия также происходят главным образом между генами, которые функционально связаны друг с другом, они кодируют части, принадлежащие той же молекулярной машине или которые существуют в одной и той же части клетки, например , Но с тригенными взаимодействиями исследователи также начали видеть более удивительные партнерские отношения между генами, которые имеют несвязанную функцию и участвуют в различных биопроцессах в клетке.

«Существует растущее понимание того, что взаимодействие между генами может приводить к наследственной восприимчивости к болезням, поэтому мы должны понимать общие принципы этих генетических взаимодействий», – сказал Чарльз Бун профессор Университета Центр Доннелли в Торонто и один из других ведущих соавторов исследования.

Пользовательские роботы в Университете Торонто проводят крупномасштабные эксперименты в клеточной генетике. Команда в Университете Миннесоты разрабатывает сложные вычислительные методы, которые помогают интерпретировать полученные данные.

Используя вычислительное моделирование, исследователи оценили, что все гены в клетке играют определенную роль при учете тригенных взаимодействий. Это, в конечном счете, объясняет, почему дрожжи поддерживают 6000 генов, когда только около 15 процентов из них являются существенными при индивидуальном удалении, что справедливо для других типов клеток, включая клетки человека.

«Изучение генетических сетей позволяет вам видеть, как связаны гены, как биологические процессы говорят друг с другом и как клетка имеет дело с пертурбациями в нескольких генах», – сказала Елена Кузьмин, ведущий автор статьи и предыдущий аспирант в Университете Торонто, который теперь является докторантом в Университете Макгилла в Монреале. «Вы получаете глобальный взгляд на камеру, – сказала она.

Благодаря недавним достижениям в области редактирования генов теперь можно удалить комбинации генов из клеток человека, которые эта исследовательская группа сейчас работает над картированием отношений между генами болезни.

«Наша работа дрожжей демонстрирует, как мутации в нескольких генах объединяются, чтобы иметь неожиданные эффекты, и дает дорожную карту для понимания генетических взаимодействий в гораздо более сложных клетках и организмах, включая людей», – сказала Бренда Эндрюс, еще одна из ведущих соратников, авторов и профессора Университета Торонто и директора Центра Доннелли. «Идентификация комбинаций генов, которые работают вместе для поддержки надежных биологических систем, важна для расшифровки того, что пойдет не так с ее крахом в состояние болезни».

      

Source link