В исследовании UAB missense mutations в качестве основного фактора риска тяжелых симптомов нейрофиброматоза типа 1

        

Исследования, проведенные профессором генетики Университета Алабамы в Бирмингеме, Людвином Мессиаеном, показывают, что миссенс-мутации в кластере из пяти кодонов в гене NF1 являются важным фактором риска для тяжелых симптомов генетический тип нейрофиброматоза типа 1.

Такая информация имеет жизненно важное значение для оказания помощи в клиническом лечении и генетическом консультировании в этом сложном заболевании, которое может быть вызвано более чем 3000 различными мутациями, обнаруженными во всех частях этого большого гена NF1. Это показывает потенциальную потребность в увеличении эпиднадзора за болезнями у пациентов с missense мутациями в этом кластере – в частности, кодонами с 844 по 848.

Люди с такими мутациями, как обнаружили исследователи, имеют высокую частоту доброкачественных опухолей периферических нервов или спинного мозга, опухолей зрительного нерва и скелетных аномалий. Они также имеют высокую предрасположенность к развитию злокачественных новообразований по сравнению с общей популяцией нейрофиброматоза.

Миссенс-мутация представляет собой изменение в одном нуклеотиде в ДНК, что приводит к кодону для другой аминокислоты в белке, продуцируемом геном. Белок, кодируемый NF1, представляет собой цепочку из 2818 аминокислот, которая складывается в форму белка. Хотя ген NF1 был клонирован в 1990 году, клеточные функции, выполняемые огромным многодоменным белком, кодируемым геном и называемым нейрофибромином, до сих пор не полностью понятны. Таким образом, специфическая функция кодонов NF1 844-848 остается неизвестной.

Это новое исследование является лишь четвертой клинически значимой ассоциацией между конкретными мутациями и специфическими симптомами, обнаруженными для типа нейрофиброматоза 1. Такая ассоциация известна как корреляция генотипа и фенотипа

. Поиск этих корреляций важен, потому что, если у пациентов будет умеренное или тяжелое заболевание, в большинстве случаев не может быть предсказано, когда впервые проявится тип нейрофиброматоза 1, часто только с маркировкой кожи в кафе-а-ляте у младенцев. По мере роста пациентов они проявляют широкую клиническую изменчивость, особенно начиная с полового созревания, когда многие развивают доброкачественные опухоли кожи, называемые нейрофибромами, которые извергаются как удары по всему телу.

Пациенты сильно различаются по своим симптомам, которые могут включать веснушки вблизи кожных складок тела, узлы в глазах, опухоли вдоль зрительного нерва, сердечные дефекты, аномалии костей, задержку развития, умственную отсталость и проблемы с обучением.

«Для людей важно знать, что может случиться», – сказал Мессиан. «Когда ребенок рождается с нейрофиброматозом типа 1, пятна кофе-а-ляйт появляются очень скоро после рождения, но другие проблемы, в частности развитие нейрофибромов кожи, обычно появляются в период полового созревания. Если существует корреляция генотипа и фенотипа для конкретного мутации, это поможет этим семьям взглянуть на будущее, и это поможет семьям справиться с этой болезнью ».

Массивное усилие

Чтобы найти корреляции, Мессиан и ее команда собирают подробную клиническую информацию о всех симптомах, обнаруженных у каждого из лиц, страдающих нейрофиброматозом, у которых была обнаружена их мутация, путем клинических испытаний в Лаборатории медицинской лаборатории гениталий. Данные сравниваются с крупными клиническими когортами, о которых ранее сообщалось в литературе, а также к внутреннему набору данных лаборатории медицинского геномика на более чем 8100 не связанных с мутацией позитивных индивидуумах.

. Первоначальная характеристика 78 особей в когорте Лаборатории медицинской геномики с мутациями, влияющими на аминокислоты 844-848, привела к идентификации корреляции генотипов, и исследование было дополнительно расширено, включив еще 84 человека из сотрудничающих центров. В этом исследовании, опубликованном в American Journal of Human Genetics участвовало 75 исследователей и клиницистов из 46 больниц и университетов в Соединенных Штатах, Бельгии, Италии, Испании, Нидерландах, Великобритании, Австралии, Бразилии, Канады, Израиля и Сингапура. Исследование включало 129 несвязанных людей, которые были первыми в своей семье с расстройством, называемым пробандами, и 33 затронутыми родственниками.

Нейрофиброматоз типа 1 является общим генетическим заболеванием с очень переменными симптомами, и он встречается у одного из каждых 2000-3000 родов. Калейдоскоп клинических признаков в нейрофиброматозе типа 1 отражается обилием различных мутаций в гене NF1.

Лаборатория медицинской геномной лаборатории UAB собрала ДНК и выявила патогенную мутацию у более чем 8100 не связанных с нейрофиброматозом пациентов 1-го типа. Они включают в себя более 3000 различных мутаций, а мутационный спектр включает в себя микроделеции, делеции или дублирования одного или нескольких экзонов, смещения кадров и бессмысленных мутаций и мутаций сплайсинга или missense.

Пропущенные мутации, влияющие на кодоны 844-848 в гене NF1, обнаружены примерно в 0,8 процента от мутационно-положительных пробандов в когорте UAB MGL. Хотя до сих пор сообщалось только о четырех группах рецидивирующих мутаций с явными корреляциями генотипа и фенотипа, каждый из которых затрагивает лишь небольшой процент лиц, пораженных NF1, они вместе влияют на 5-10 процентов населения типа нейрофиброматоза 1-го типа. Хотя это уже значительная часть пациентов, Мессиан сказал, что «поверхность была только поцарапана».

Хотя в настоящем исследовании предлагается потенциальная потребность в усилении эпиднадзора за больными у людей с мутантными мутациями, затрагивающими аминокислоты 844-848, это также может означать потенциал персонализированной медицины, основанной на генотипе. Обновленный интерес к корреляциям генотипа и фенотипа необходим для своевременного раскрытия дополнительных корреляций, и для этого потребуется тесное сотрудничество между клиницистами NF1 и молекулярными генетиками.

      

Source link