В новом исследовании идентифицированы ключевые клеточные механизмы, связанные с старением сосудов у мышей

        

Мы так же стара, как наши артерии, поговорка идет, так что можно обратить вспять старение кровеносных сосудов, удерживая ключ к восстановлению молодой жизнеспособности? Ответ, похоже, да, по крайней мере у мышей, согласно новому исследованию, проведенному следователями в Гарвардской медицинской школе.

Исследование, опубликованное 22 марта в Cell, идентифицирует ключевые клеточные механизмы, связанные с старением сосудов и его воздействием на здоровье мышц, и успешно изменило процесс у животных.

Результаты указывают на сбой в нормальных перекрестных помехах, которые возникают между мышцами и кровеносными сосудами, и удерживают обе ткани здоровыми.

Используя синтетические предшественники двух молекул, естественным образом присутствующие в организме, ученым также удалось обратить конец кровообращения и мышечную атрофию у старших мышей, повысив их выносливость в процессе. Достижение, по словам команды, открывает путь к выявлению связанных с этим методов лечения для людей. «Мы обнаружили способ обратить вспять процесс старения сосудов, увеличив присутствие естественных молекул в организме, которые увеличивают физиологический ответ на физические упражнения», – говорится в исследовании старший научный сотрудник Дэвид Синклер, профессор кафедры генетики Гарвардской медицинской школы и содиректор Центра им. Пола Ф. Гленна по биологии старения в Гарвардской медицинской школе.

«Этот подход стимулирует рост кровеносных сосудов и повышает выносливость и выносливость у мышей и создает основу для терапии людей для решения спектра заболеваний, которые возникают при старении сосудов», – добавил Синклер, который также является профессором Университета Новая медицинская академия Южного Уэльса в Сиднее, Австралия.

Исследователи предупреждают, что многие многообещающие методы лечения у мышей не имеют такого же эффекта у людей из-за критических различий в биологии. Однако результаты экспериментов были достаточно драматичными, чтобы побудить исследовательскую команду проводить эксперименты на людях. Клинические испытания безопасности уже начались, сказал Синклер

Как и наши кровеносные сосуды

Синклер и команда решили разгадать механизмы, лежащие в основе одной из неизбежностей биологии: старение. Когда мы стареем, мы становимся слабыми и хрупкими. Созвездие физиологических изменений – некоторые тонкие, некоторые драматические – ускоряют это неизбежное снижение. Что именно происходит внутри наших клеток, чтобы вызвать биологические сдвиги, которые приводят к старению? Это вопрос, который раздражал Синклера и команду в течение многих лет.

По мере того, как мы стареем, наши крошечные кровеносные сосуды увядают и умирают, вызывая снижение кровотока и ухудшающее оксигенацию органов и тканей. Сосудистое старение отвечает за созвездие расстройств, таких как сердечные и неврологические состояния, мышечные потери, нарушение заживления ран и общая хрупкость, среди прочих. Ученые знали, что потеря кровотока в органы и ткани приводит к накоплению токсинов и низким уровням кислорода. Так называемые эндотелиальные клетки, которые являются линиями кровеносных сосудов, необходимы для здоровья и роста кровеносных сосудов, которые обеспечивают кислородную и питательную кровь для органов и тканей. Но по мере того как эти эндотелиальные клетки возрастут, атрофия кровеносных сосудов, новые кровеносные сосуды не образуют и кровоток к большинству частей тела постепенно уменьшаются. Эта динамика особенно поражает мышцы, которые сильно васкуляризируются и полагаются на надежное кровоснабжение.

Мышцы начинают сжиматься и становиться слабее с возрастом, состояние, известное как саркопения. Этот процесс может замедляться при регулярных упражнениях, но постепенно даже упражнение становится менее эффективным при удержании этого ослабления.

Синклер и команда задавались вопросом: что именно сокращает поток крови и ускоряет этот неизбежный спад? Почему даже упражнения теряют свою защитную силу для поддержания мышечной жизнеспособности? Этот процесс обратим?

В серии экспериментов команда обнаружила, что снижение кровотока развивается, поскольку эндотелиальные клетки начинают терять критический белок, известный как sirtuin1, или SIRT1. Предыдущие исследования показали, что SIRT1 задерживает старение и продлевает жизнь у дрожжей и мышей. Потери SIRT1, в свою очередь, ускоряются потере NAD +, ключевого регулятора протеиновых взаимодействий и восстановления ДНК, который был идентифицирован более века назад. Предыдущие исследования Синклера и других показали, что NAD +, который также снижается с возрастом, повышает активность SIRT1.

Стимулирующий разговор

Исследование показывает, что NAD + и SIRT1 обеспечивают критический интерфейс, который позволяет вести беседу между эндотелиальными клетками в стенках кровеносных сосудов и мышечных клеток.

В частности, эксперименты показывают, что в молодой мышечной мышце активируется сигнализация SIRT1 и генерируются новые капилляры, самые маленькие кровеносные сосуды в организме, которые снабжают кислород и питательные вещества тканями и органами. Однако, поскольку активность NAD + / SIRT1 уменьшается с течением времени, исследование обнаруживается, так же как и кровоток, оставляя лишенную питательных веществ мышечную ткань и кислородно-голодную. Действительно, когда исследователи удалили SIRT1 в эндотелиальных клетках молодых мышей, они наблюдали заметно уменьшенную плотность капилляров и уменьшали количество капилляров по сравнению с мышами, у которых был неповрежденный SIRT1. У мышей, у которых эндотелиальные клетки не имели SIRT1, имели плохую толерантность к физической нагрузке, позволяя бежать только на половину расстояния, охваченного их неповрежденными сверстниками SIRT1.

Чтобы определить роль SIRT1 в физическом развитии кровеносных сосудов, исследователи наблюдали, как SIRT1-дефицитные мыши реагировали на физические нагрузки. После месячного тренировочного режима мышцы задней конечности мышей с SIRT1-дефицитом продемонстрировали заметно уменьшенную способность образовывать новые кровеносные сосуды в ответ на упражнения по сравнению с мышами одинакового возраста, которые имели неповрежденный SIRT1 в их эндотелиальных клетках.

Известно, что образование кровеносных сосудов, вызванное физическими упражнениями, происходит в ответ на стимулирующие рост белки, высвобождаемые мышцами под напряжением. Исследование SIRT1, по-видимому, является ключевым мессенджером, передающим сигналы фактора роста от мышц к кровеносным сосудам. Эксперименты показали, что эндотелиальные клетки, лишенные SIRT1, десенсибилизированы к стимулирующим рост белкам, высвобождаемым с помощью упражненных мышц.

«Как будто эти клетки стали глухими к сигналам, что мышцы отправили свой путь», сказал Синклер

Наблюдение, добавил он, объясняет, почему возрастная потеря SIRT1 приводит к атрофии мышц и гибели кровеносных сосудов.

. Поскольку эксперименты выявили критическую роль SIRT1 в образовании, вызванном физическими нагрузками, исследователи задались вопросом, стимулирует ли повышение уровней SIRT1 рост кровеносных сосудов и предотвращает истощение мышц.

Упражнение в таблетке?

Ученые поставили свои взгляды на НАД + молекула, сохраняющаяся во многих формах жизни, которые, как известно, снижаются с возрастом и ранее показали, что они стимулируют активность SIRT1.

«Мы полагали, что снижение уровней NAD + снижает активность SIRT1 и, таким образом, препятствует способности старших мышей выращивать новые кровеносные сосуды», – сказал первый автор исследования Абхируп Дас, который проводил работу в качестве докторанта в лаборатории Синклера, в настоящее время являющийся ученым-исследователем в области генетики в Гарвардской медицинской школе, а также аспирантом в Школе медицинских наук Университета Южного Нового Уэльса.

Чтобы проверить эту предпосылку, ученые использовали химическое соединение под названием NMN, предшественник NAD + ранее показанный, что он играет роль в восстановлении клеточной ДНК и поддержании жизнеспособности клеток. В лабораторных экспериментах с клетками эндотелиальные клетки из люди и мыши, обработанные NMN, показали повышенную способность к росту и снижение гибели клеток.

Затем группа дала NMN в течение двух месяцев группе мышей, которым было 20 месяцев, – приблизительный эквивалент 70 лет в человеческом возрасте. Обработка NMN восстановила количество капилляров крови и капиллярную плотность до тех, что наблюдались у более молодых мышей. Поток крови к мышцам также увеличивался и был значительно выше, чем кровоснабжение мышц, наблюдаемых у мышей одинакового возраста, которые не получали NMN.

Самый яркий эффект, однако, проявился в способности старческих мышей осуществлять. Эти животные показали от 56 до 80 процентов большей физической нагрузки, по сравнению с необработанными мышами, которые показали исследование. Животные, обработанные NMN, в среднем имели 430 метров, или около 1400 футов, в среднем, по сравнению с 240 метрами или 780 футами в среднем для своих необработанных сверстников.

Чтобы выяснить, могут ли эффекты NMN быть еще более расширенными, исследователи добавили второе соединение к режиму лечения. Соединение, гидросульфид натрия (NaHS), является предшественником сероводорода, что также повышает активность SIRT1

Группа 32-месячных мышей – грубая эквивалентность 90 лет человечеству –

получавшие комбинированную терапию в течение четырех недель, могли в среднем работать в два раза дольше, чем необработанные мыши. Для сравнения, мыши, обработанные NMN, в среднем в 1,6 раза больше, чем необработанные животные.

«Это действительно старые мыши, поэтому наш вывод о том, что комбинированное лечение удваивает их работоспособность, – не что иное, как интригующее», – сказал соавтор исследования Джеймс Митчелл, адъюнкт-профессор генетики и комплексных заболеваний в Школе публики Гарвардского университета Чан Здоровье. Исследования, проведенные Митчеллом и опубликованные в том же номере Cell также обнаружили, что гидросульфид натрия увеличивает образование кровеносных сосудов в мышцах мышей.

Интересно, что лечение NMN не улучшало плотность кровеносных сосудов и физических нагрузок у молодых сидячих мышей. Тем не менее, это усиливало образование кровеносных сосудов и способность к физической активности у молодых мышей, которые регулярно тренировались в течение месяца.

«Это наблюдение подчеркивает, что возраст играет критическую роль в перекрестных помехах между кровеносными сосудами и мышцами и указывает на потерю НАД + и SIRT1 в качестве причины потери эффективности упражнений после среднего возраста , – сказал Дас.

Исследователи говорят, что их результаты могут проложить путь к терапевтическим достижениям, которые обещают миллионы пожилых людей, для которых регулярная физическая активность не является вариантом.

«Даже если вы спортсмен, вы в конечном итоге упадёте», – сказал Синклер. «Но есть и другая категория людей – а как насчет тех, кто находится в инвалидном кресле или тех, у кого в противном случае есть мобильность?»

Конечная цель команды состоит в том, чтобы воспроизвести результаты и, в конечном счете, перейти к разработке препаратов с малой молекулой, основанных на NMN, которые имитируют эффекты упражнений, улучшают кровообращение и оксигенацию мышц и других тканей. Эта терапия может даже помочь с новым ростом сосудов органов, которые страдают от повреждения тканей кровью и кислородом, что является распространенным сценарием при сердечных приступах и ишемических инсультах.

Неоваскуляризация – образование новых кровеносных сосудов – следует относиться с осторожностью, говорят исследователи, поскольку увеличение кровоснабжения может непреднамеренно стимулировать рост опухоли.

«Последнее, что вы хотите сделать, это предоставить дополнительную кровь и питание опухоли, если у вас ее уже есть», – сказал соавтор исследования Линдсей Ву в Университете Нового Южного Уэльса по медицинским наукам.

Синклер и Ву отмечают, что эксперименты, проведенные в рамках текущего исследования, не свидетельствуют о том, что лечение с помощью NMN стимулировало развитие опухоли у животных, получавших соединение.

      

Source link