Всесторонний анализ выявляет слабые места для достижения общей педиатрической солидной опухоли

        

St. Исследователи детской исследовательской больницы Джуда завершили наиболее полный анализ общей педиатрической солидной опухоли, выявив слабые места для достижения цели и перспективную медицину точности, которая сейчас находится в клинических испытаниях. Выводы появились сегодня в журнале Cancer Cell .

Исследование, часть Детской исследовательской больницы Св. Иуды, проект геномики рака у детей в Университете Вашингтона, посвященный рабдомиосаркоме опухоли мышц и мягких тканей. Опухоль встречается примерно у 350 детей и подростков по всей стране каждый год. Показатели лечения – 75% для пациентов, у которых опухоли не распространяются, но долгосрочная выживаемость составляет 30% или менее для пациентов с метастатическим заболеванием или тех, чья опухоль возвращается. Для этих пациентов с высоким риском общая выживаемость за последние 15 лет значительно не улучшилась.

«Недавние достижения в области технологий позволили нам широко профилировать рабдомиосаркому, чтобы лучше понять ее клеточное происхождение, а также выявить и установить приоритетность уязвимостей, которые выходят за рамки только соматических (опухолевых) мутаций», – сказала Элизабет Стюарт, доктор медицины, помощник Сент-Джудское отделение онкологии. Стюарт, Хонг Ванг, кандидат наук, и Сян Чен, доктор философии, Св. Иуды, и Юстина МакЭвой, доктор философии, ранее святой Иуды, являются соавторами.

Исследователи определили несколько сигнальных путей, которые разрушаются в опухолевых клетках. AZD1775, или adavosertib, ингибирует фермент в одном из вновь выявленных нарушенных путей. Проведено обширное доклиническое тестирование, результаты которого побудили группу детской онкологии расширить многоцентровое клиническое исследование I / II фазы в отношении AZD1775 и химиотерапевтического агента иринотекана с включением пациентов с высокой степенью риска для пациентов с рабдомиосаркомой

«Это исследование предлагает шаблон для изучения истоков и уязвимостей твердых опухолей, рассматривая не только соматические мутации, но также и эпигенетические изменения и, в конечном счете, различия в том, как эти изменения проявляются в экспрессии и активности белка», – сказал старший и соответствующий автор Майкл Дайер, доктор философии, заведующий кафедрой нейробиологии развития Св. Иуды и следователь медицинского института Говарда Хьюза. «В исследовании также подчеркивается, как доклинические модели и обширные доклинические испытания могут помочь определить приоритетность и оптимизировать развитие лекарств».

«По мере совершенствования технологии секвенирования генома мы продолжаем изучать новую информацию, а не только о генетических изменениях, лежащих в основе определенных видов рака, а о эпигенетических изменениях и путях, нарушенных раком», – сказал Роберт Фултон, директор по техническому развитию в McDonnell из Вашингтонского университета Институт генома. «Эти знания имеют решающее значение для разработки более эффективных лекарств и стратегий лечения».

Выводы
Исследования широкопрофилированных клеточных сигнальных путей нарушались в рабдомиосаркоме, включая вновь идентифицированный путь G 2 / М и развернутый белковый ответный путь. Анализ также подтвердил предыдущие сообщения о том, что путь RAS разрушен в рабдомиосаркоме. AZD1775 ингибирует фермент (WEE1) в пути G 2 / М, который помогает регулировать деление клеток, процесс, который нарушается при раке. Напротив, развернутый путь ответа белка участвует в сгибании белка, что помогает поддерживать клеточный гомеостаз.

Потенциал AZD1775 для лечения рибадомиосаркомы высокого риска был идентифицирован с помощью обширного доклинического тестирования, которое началось с скрининга более 1700 комбинаций лекарственных препаратов

В конечном итоге тестирование включало отслеживание безопасности и эффективности нескольких перспективных кандидатов на лекарства у сотен мышей с различными опухолями рабдомиосаркомы человека, выращенных в мышцах. Эти опухоли, называемые ортотопическими ксенотрансплантатами, получаемыми пациентом, представляют собой более реалистичную модель доклинического тестирования лекарств.

Наряду с разрушенными путями исследователи обнаружили, что две основные разновидности рабдомиосаркома, эмбриональные и альвеолярные, произошли в разные моменты времени развития. «Мы знали, что эмбриональная и альвеолярная рабдомиосаркома связаны с различными мутациями, которые часто встречаются в разных местах тела и наиболее распространены у детей разного возраста», – сказал Стюарт. «Теперь у нас есть доказательства того, что они связаны с активными генами на разных стадиях развития и что альвеолярная рабдомиосаркома происходит дальше по программе развития, поскольку клетки становятся более специализированными».

Проблемы
Исследование отличается широтой и глубиной анализа.

С момента своего запуска в 2010 году в рамках проекта «Геном генома детей» был проведен полный анализ нормальных и онкогенных геномов 700 молодых больных раком, включая пациентов с рабдомиосаркомой

Это исследование расширило проект, включив секвенирование бисульфита цельного генома и иммунопреципитацию хроматина (ChIP) для изучения эпигенетических различий в опухоли и нормальной ткани. Эпигенома включает в себя химические метки, такие как метильные группы, которые присоединяются к ДНК и гистонам для включения и выключения генов для регулирования экспрессии белка.

Исследователи использовали дополнительные методы, включая секвенирование РНК, для сравнения экспрессии генов и количественной оценки экспрессии белка (протеома) и активности (фосфопротема). Протеомический и фосфопротеомический анализ позволили более подробно изучить пути, которые помогают объяснить формирование опухоли и понимание потенциальных уязвимостей », – сказал Стюарт. Ван, один из первых авторов, вел это усилие.

Общий доступ
Педиатрические солидные опухоли, такие как рабдомиосаркома, редки, поэтому исследователи тканей должны лучше понимать и лечить болезни.

Опухолевая ткань в этом исследовании была получена из ортотопических ксенотрансплантатов, полученных из пациента. Образцы являются частью более масштабных постоянных усилий, проводимых в Сент-Джуде и во главе с Дайер и Альберто Паппо, М.Д., из Отделения Онкологии Св. Иуды. Цель состоит в том, чтобы разделить эти ортотопические ксенотрансплантаты, полученные из рабдомиосаркомы и других педиатрических твердых опухолей, с исследователями всего мира, чтобы ускорить усилия, которые могут привести к улучшению результатов для пациентов.

Образцы и связанные с ними научные данные доступны исследователям во всем мире через сеть детской солидной опухоли, которая базируется в Сент-Джуде. Ресурсы не обязаны сотрудничать с учеными Сент-Джуд.

Исследователи также могут получить доступ к данным исследования через онлайн-портал PeCan, разработанный St.Jude.

Источник:

https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2018-medicine-science-news/integrated-analysis-finds-vulnerabilities -в-мишени в-высокого риска, педиатрического tumor.html

      

Source link