Взломать код рецидивирующего рака мозга

Новый препарат, нацеленный на генетическую слабость, может стать первым средством лечения рака мозга у детей
        

Один из наиболее распространенных видов рака мозга у детей, медуллобластома Sonic Hedgehog (SHH), также является одним из наиболее выживаемых для большинства детей. К сожалению, для части пациентов рак сопротивляется лечению и рецидивирует с удвоенной силой, чтобы затем стать смертельным.

Исследователи из Медицинского центра детской больницы Цинциннати использовали новую мощную компьютерную технологию, называемую одноклеточной транскриптомикой, которая измеряет одновременно тысячи отдельных клеток для картирования типов клеток и молекулярных каскадов, которые управляют ростом SHH-медуллобластомы. В исследовании, опубликованном онлайн журналом Cancer Cell ученые сообщают, что обнаружили новые стратегии лечения этого заболевания, которые могут помочь пациентам бороться с рецидивирующим раком.

Ученые использовали прямые генетические манипуляции для блокирования генетических и молекулярных каскадов, которые они обнаружили в опухолях SHH-медуллобластомы. Генетически-молекулярный блок остановил рост рака и предотвратил рецидив у мышей, формирующих опухоль, по словам доктора наук Ричарда Лу, старшего исследователя и научного директора Центра опухолей головного мозга в Цинциннати Детский.

Медуллобластома обусловлена ​​разнообразной группой типов клеток и молекулярных путей, которые не очень хорошо поняты. Но после идентификации молекулярных триггеров и потенциальных клеток происхождения для инициации и рецидива опухоли мы определили из дальнейшего тестирования, что существуют существующие низкомолекулярные ингибиторы, которые могут нацеливаться на пути онкогенного каскада, которые вызывают инициацию и рецидив опухоли SHH ».

Q. Ричард Лу, доктор философии, старший исследователь и научный руководитель Центра опухолей головного мозга в Цинциннати Детский

C ells of origin раскрыто

Исследователи разработали свои новые данные, подвергая опухоли SHH-медуллобластомы у лабораторных животных на различных стадиях роста опухоли одноклеточному транскриптомному анализу. Методика позволила создать обширный набор данных, который идентифицирует полный набор транскрибированных последовательностей ДНК в каждой раковой клетке. Сканирование показало, что незрелые клетки-предшественники олигодендроцитов в мозге, которые могут приобретать свойства, подобные стволовым клеткам, вырастают из-под контроля, формируя опухоли медуллобластомы и молекулярный каскад, который питает рецидивирующий рак мозга.

Несмотря на необходимость проведения дополнительных доклинических исследований, прежде чем клинические испытания могут быть предложены для пациентов, текущее исследование указывает на несколько молекулярных мишеней, которые реагируют на комбинированное лечение с существующими лекарственными средствами, согласно соавтору исследования Xuelian He, MD, PhD, бывший сотрудник лаборатории Лу, а теперь и в Бостонской детской больнице. Комбинированная терапия позволяет снизить дозу лекарственного средства и улучшить переносимость лекарственного средства пациентами при достижении определенного уровня терапевтической эффективности.

Одной из целей лечения, предложенной в исследовании, является молекулярный путь HIPPO-YAP / TAZ, на который можно воздействовать с помощью одобренного FDA лекарственного средства, уже используемого для лечения рака. Этот путь обычно отвечает за помощь программам контроля, которые включают и выключают рост клеток, чтобы обеспечить точную форму и размер тканей и органов организма. При SHH-медуллобластоме путь становится сверхактивным. Это побуждает клетки быстро расширяться и выходить из-под контроля вблизи нижней центральной задней части мозга, которая в основном контролирует равновесие и координацию.

Другой потенциальной мишенью является молекулярный путь киназы MYCN / AURORA, который важен для регуляции точной клеточной структуры. При SHH-медуллобластоме этот путь является сверхактивным и нарушает образование клеток, которые в противном случае были бы структурированы и функционировали бы нормально. Вместо этого клетки превращаются в раковые клетки.

Потенциал пролекарства

Лу сказал, что его коллеги-исследователи работают вместе над пролекарством, которое нацелено на другой молекулярный каскад, связанный с OLIG2, белком и фактором транскрипции, который является важным регулятором в развитии клеток олигодендроцитов и моторных нейронов в центральной нервной системе. Пролекарство представляет собой соединение, разработанное как неактивное биологическое соединение, которое не включается и не превращается в конкретное активное лекарство до тех пор, пока не достигнет соответствующей части тела.

Молекулярные исследования показывают, что OLIG2 часто повышен на ранней стадии и резистентен к лечению SHH-медуллобластомы. Когда OLIG2 сверхэкспрессируется, его энергия превращается в формирование раковых клеток.

Поскольку данные доклинических исследований в настоящем исследовании были получены на клеточных культурах человека и лабораторных моделях мышей, эти данные должны быть тщательно проверены и проверены дополнительными исследованиями, прежде чем будут предложены клинические испытания, согласно авторам.

        

Источник:

Медицинский центр детской больницы Цинциннати

      

Source link