Автор AZoNano Янв 12 2021

Доставка генетических молекул, таких как мРНК, в клетки жизненно важна для важных приложений, таких как разработка вакцины. Для доставки мРНК были разработаны различные агенты. Однако обычные наноносители мРНК в основном сосредоточены на их физическом взаимодействии с молекулами мРНК или защите / доставке мРНК, таких как регулировка физических свойств наноносителей для контроля связывания с мРНК или клеточного поглощения.

Более того, эффективная доставка мРНК в трудно трансфектируемые APC остается проблемой. Сложность трансфекции APC частично объясняется подавленной трансляцией мРНК, связанной с внутренним высоким уровнем глутатиона (GSH).

Таким образом, сообщалось, что DMON с тетрасульфидной связью, модифицированные полиэтиленимином (PEI), окисляют GSH до GSSG (окисленный GSH), чтобы активировать трансляцию мРНК в APC. Однако внутренняя клеточная регенерация GSH из GSSG, катализируемая глутатионредуктазой (GR), может снизить эффективность регуляции. Кроме того, модификация PEI, вызывающая ускользание от эндосом, повышает нежелательную цитотоксичность.

Поэтому очень желательно разработать новую платформу доставки мРНК с хорошей биосовместимостью и долгосрочными биорегулирующими способностями в отношении трансляции мРНК.

ZIF-8 представляет собой тип металлоорганических каркасов и новую систему доставки для множества молекул, включая аминокислоты, белки и плазмиды. Эти биомолекулы обычно инкапсулируются биомиметической минерализацией ZIF-8, где ZIF-8 в основном используется в качестве средств доставки.

На сегодняшний день ZIF-8 не применялся для доставки мРНК. Недавние исследования показывают, что каждый компонент ZIF-8 может обладать большим потенциалом для регулирования трансляции мРНК и увеличения доставки мРНК: ожидается, что кислотный pH-чувствительный разрыв связей цинк-лиганд в ZIF-8 приведет к высвобождению цинка для ингибирования GR и восстановления GSSG и имидазола. для эндосомного побега.

В новой исследовательской статье, опубликованной в пекинском National Science Review исследовательская группа во главе с профессором Чэнчжун Ю из Университета Квинсленда сообщает об ограниченном росте нанокристаллов ZIF-8 частично в больших мезопоры DMON (DMONs-ZIF-8) для долгосрочной активации трансляции мРНК. В отличие от предыдущих работ, эта система доставки избегает использования цитотоксической полимерной модификации.

Все компоненты DMON-ZIF-8 способствуют доставке мРНК: (а) высокая емкость загрузки мРНК, обеспечиваемая большими мезопорами для клеточного поглощения; (b) успешное эндосомное ускользание, вызванное группой имидазола в ZIF-8; и в качестве регулятора трансляции для (c) синергического истощения GSH за счет индуцированного тетрасульфидом окисления GSH и опосредованного цинком ингибирования восстановления GR и GSSG; (d-f) деактивированный GAPDH участвовал в ингибировании трансляции мРНК, а повышенный митохондриальный мембранный потенциал (MMP) активировал путь mTORC1; и, следовательно, (g) усиление трансляции мРНК.

DMONs-ZIF-8 проявлял более высокую модуляцию трансляции мРНК и эффективность доставки по сравнению с модифицированным полимером контролем (DMONs-PEI) и коммерческими продуктами (in vitro: липофектамин, in vivo: in vivo-jetPEI). Это исследование обеспечивает новое понимание рационального дизайна функциональных наноносителей для доставки мРНК к APC и открывает путь для продвижения приложений мРНК, таких как разработка вакцин на основе мРНК.

Это исследование финансировалось Австралийским исследовательским советом (DP200102962).

Источник: https://phys.org/partners/science-china-press/