Почему коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), возбудитель COVID-19 (коронавирусная болезнь 2019), склонен к заражению пожилого населения? Недавно опубликованное исследование итальянских ученых связывало с этой взаимосвязью старение, повреждение ДНК, укорочение теломер и повышенный уровень ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2)

.

Чтобы лучше понять модуляцию рецепторов ACE2 и задействованные молекулярные механизмы, исследователи изучили экспрессию ACE2 в легких мыши и человека в разном возрасте. Публикуя свои результаты на сервере препринтов (без рецензирования) bioRxiv * они обнаружили, что промотор ACE2 зависит от ответа на повреждение ДНК; ACE2 регулируется на уровне транскрипции.

По сравнению с молодыми мышами (2-3 месяца) уровни мРНК ACE2 были увеличены у старых мышей (22-23 месяца). В образцах ткани легких человека исследователи обнаружили, что уровни экспрессии белка ACE2 выше у пожилых людей (60-80 лет) по сравнению с молодыми (20-35 лет). Кроме того, исследователи показали, что ACE2 преимущественно экспрессируется в пневмоцитах ATII и увеличивается с возрастом.

Предыдущие исследования показали, что тяжесть инфекции SARS-CoV-2 коррелирует с высокой частотой инфицирования клеток альвеолярного эпителия типа II (ATII). Результаты согласуются с аналогичными анализами, проведенными на нечеловеческих приматах.

Поскольку старение связано с укорочением и повреждением теломер в нескольких тканях, для изучения связи между старением и модуляцией ACE2 исследователи отслеживали уровни мРНК ACE2 в человеческих фибробластах (BJ) и бронхиальных эпителиальных клетках человека (HBEC) в разных популяциях. удвоения. Оба эти типа клеток не имеют механизмов поддержания теломер и характеризуются прогрессирующим укорочением теломер при пролиферации. По сравнению с ранними пассажами клеток, обе клетки экспрессировали повышенные уровни мРНК.

Модель мыши, лишенная РНК-компонента теломеразы (Terc – / -), похожа на признаки старения человека в различных тканях, включая легкие. Исследователи наблюдали последовательное увеличение экспрессии ACE2 у этих мышей по сравнению с дикими типами.

Кроме того, они проверили роль пути ответа на повреждение ДНК (DDR) и наблюдали корреляцию между увеличением DDR и уровнями мРНК ACE2. Интересно, что они также проверили, вызывает ли активация DDR, вызванная ионизирующим излучением, аналогичное увеличение уровней мРНК ACE2. Исследователи подтвердили: «Это исследование показало, что, хотя активация теломерной DDR является наиболее вероятным событием, повышающим уровни ACE2 во время физиологического старения, дополнительные события, активирующие DDR, также могут вносить свой вклад»

.

Они также продемонстрировали это in vivo – активация DDR на теломерах приводит к увеличению экспрессии Ace2.

Чтобы определить, может ли промотор ACE2 отвечать на активацию DDR, они выполнили in silico анализ. Они идентифицировали ДНК-связывающие мотивы факторов транскрипции, значительно обогащенные промоторной областью ACE2. «Обогащенный анализ набора генов 100 основных факторов транскрипции, потенциально связанных с промотором ACE2, выявил чрезмерное представительство путей, возможно, связанных с ответом на повреждение ДНК», – отмечают исследователи в статье. Они также подтвердили это экспериментально.

Когда предотвращается образование очагов DDR, экспрессия ACE2 снижается. Важно отметить, что исследователи также показали, что теломерные антисмысловые олигонуклеотиды (tASO) эффективны в контроле уровня ACE2 in vivo в тканях мыши, включая легкие.

«Взятые вместе, эти результаты ясно демонстрируют, что экспрессия ACE2, рецептора SARS-CoV-2, напрямую модулируется активацией пути DDR на уровне транскрипции, и что дисфункция теломер является физиологическим событием. задействовать пути DDR, модулирующие уровни ACE2 ».

В то время как COVID-19 варьируется от бессимптомной инфекции до полиорганной недостаточности и смерти, тяжесть инфекции коррелирует с возрастом пациентов. Таким образом, наряду с сопутствующими заболеваниями, возраст является важным фактором риска, влияющим на исход. Это исследование имеет важное значение для установления корреляции между старением, повреждением ДНК, укорочением теломер, транскрипционным контролем рецепторов ACE2 – лежащими в основе механизмами.

Интересно, что, основываясь на этом исследовании и на том факте, что ASO являются признанными лекарствами, одобренными для лечения нескольких заболеваний, а также на том, что теломерный DDR увеличивается с возрастом в нормальных и патологических состояниях (Rossiello et al., Nature Cell Biology, находится в стадии представления), исследователи предполагают, что после дополнительной проверки tASO могут иметь потенциал в качестве терапевтических агентов для снижения восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2.

* Важное примечание

bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, руководящие клинической практикой / поведением, связанным со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.