Исследователи разрабатывают новую молекулу лекарственного средства, которая ингибирует воспаление

      

        

Многодисциплинарная группа исследователей, возглавляемая Каролинским институтом в Швеции, разработала противовоспалительную лекарственную молекулу с новым механизмом действия. За счет ингибирования определенного белка исследователи смогли уменьшить сигналы, которые вызывают воспаление. Исследование опубликовано в Science и было сделано в сотрудничестве с Медицинским отделением Университета Техаса, Университетом Уппсалы и Стокгольмским университетом.

«Мы разработали новую молекулу лекарственного средства, которая ингибирует воспаление», – говорит профессор Томас Хеллай, на факультете онкологии-патологии, Karolinska Institutet, Швеция, который возглавлял исследование с доктором Торильдом Виснесом и доктором Армандо Касаресом- Кернер. «Он действует на белок, который, по нашему мнению, является общим механизмом воспаления в клетках».

Открытие является результатом многолетних исследований группы Томаса Хелледа о том, как ДНК восстанавливается организмом. Одна из целей заключалась в борьбе с раком, направленной на повреждение ДНК опухолевых клеток. Сообщается о нескольких прорывах, которые, в частности, привели к новому лечению врожденного рака молочной железы и яичников с использованием так называемых ингибиторов PARP, которые были доступны в течение нескольких лет.

Именно при разработке новой молекулы для ингибирования фермента, который восстанавливает кислородное повреждение ДНК, исследователи обнаружили, к их удивлению, что он также увлажнил воспаление. Оказалось, что фермент OGG1, помимо восстановления ДНК, также вызывает воспаление.

Ингибитор блокирует выделение воспалительных белков, таких как TNFα. В испытаниях на мышах с острым легочным заболеванием исследователям удалось увлажнить воспаление.

«Это открытие может привести к новому обращению с очень серьезным заболеванием», – говорит профессор Хелледай. «Теперь мы будем развивать наш ингибитор OGG1 и изучать, может ли он привести к новым методам лечения воспалительных заболеваний, чтобы вылечить или облегчить такие заболевания, как сепсис, ХОБЛ и тяжелая астма».

Источник:

https://ki.se/en/news/new-inflammation-inhibitor-discovered

      

  

            

Опубликовано в: Новости медицинской науки | Новости медицинских исследований | Медицинское состояние Новости

Теги: противовоспалительные, астма, рак, ДНК, фермент, ген, экспрессия генов, здравоохранение, инфекционные заболевания, воспаление, медицина, молекула, онкология, рак яичников, кислород, боль, патология, белок, исследование, сепсис

            

      

Source link

Редактирование гена может быть использовано для остановки болезни почек у пациентов с синдромом Жубера

        

Впервые ученые определили, как остановить заболевание почек в генетическом состоянии, ограничивающем жизнь, которое может проложить путь для персонализированного лечения в будущем.

Эксперты Университета Ньюкасла, Великобритания, показали в модели клетки и в мышиной модели, что редактирование гена может быть использовано для синдрома Жубера, чтобы остановить повреждение почек у пациентов с дефектным геном CEP290.

Синдром Жубера – это расстройство мозга, вызывающее различные степени физического, психического и иногда нарушения зрения. Состояние затрагивает примерно одно из 80 000 новорожденных, а одна треть также имеет почечную недостаточность.

Не все пациенты с синдромом Жубера несут ген CEP290, но те, кто это делает, будут развиваться при болезни почек во время их жизни и могут потребовать трансплантацию или диализ.

Значительный прорыв

Исследование, которое было профинансировано Исследовательской компанией Kidney Research, показало, что можно использовать пряди инженерной ДНК, чтобы обмануть собственное оборудование для редактирования клеток, чтобы обойти мутацию CEP290, которая вызывает повреждение почек – метод, известный как «экзон» -skipping.

Профессор Джон Сайер из Института генетической медицины Университета Ньюкасла провел исследование, которое опубликовано в Интернете сегодня (пятница, 16 ноября) в Трудах Национальной академии наук (PNAS).

Он сказал: «Это первый раз, когда генное редактирование в почках было выполнено даже в модели мыши, поскольку дизайн и доставка редактирования гена в почку ранее считались слишком сложными.

«Наши исследования – важный шаг вперед, поскольку мы теперь знаем, как мы можем предложить терапию, которая исправляет ошибку гена в клетках почек и предотвращает развитие генетической болезни почек.

«Эта работа прокладывает путь к персонализированной генетической терапии у пациентов с наследственным заболеванием почек»

Европейское исследование использовало клетки почек у пациентов с синдромом Жубера и модель мыши для исследования.

Эксперты использовали образцы мочи для выращивания клеток почек в лаборатории, чтобы увидеть, как клетки реагируют на редактирование генов. Они также выполнили редактирование генов, чтобы остановить заболевание почек у мышей с синдромом Жубера и грызунами, страдающими кистами почек и почечной недостаточностью.

Борьба с болезнью

Профессор Сайер, консультант-нефролог в больницах Ньюкасла NHS Foundation Trust, сказал: «Лечение генетического заболевания почек является сложным, поскольку для этого требуются как коррекция основного дефекта гена, так и доставка лечения.

«Мы показали, что заболевание почек у мышей может быть значительно улучшено с использованием этой технологии редактирования генов экзонов.

«Это будет означать, что мы можем редактировать генетические ошибки, которые приводят к наследственным заболеваниям почек, таким как синдром Жубера, и мы тестируем эту технологию на других моделях мыши, прежде чем мы перейдем к исследованиям пациентов.

«Мы ожидаем, что в течение следующих трех лет мы начнем тестировать пациентов с экзоном-пропуском».

Ученые теперь ищут работу с компанией по производству лекарств, чтобы доставить технологию удаления экзонов в клиники пациентов.

История пациента

Подросток Ашер Ахмед имеет синдром Жубера и, вероятно, нуждается в пересадке почки в будущем.

Ашер, из Фенхэма, Ньюкасл, был диагностирован с повреждением почек пять лет назад и находится на нескольких препаратах, чтобы сохранить его хорошо.

19-летний мужчина имеет ряд медицинских проблем из-за его синдрома Жубера, включая нарушения зрения, проблемы с коммуникацией и трудности с балансом и координацией.

Подросток сыграл важную роль в содействии дальнейшему исследованию, так как за эти годы он предоставил множество образцов, позволяя ученым из Ньюкасла выращивать клетки почек – без них исследования не были бы возможны.

Мать Асира, служащая-гражданка Набилы, говорит, что она приветствует результаты исследования под руководством Университета Ньюкасла, поскольку это поможет дать пациентам лучшее качество жизни в будущем.

Г-жа Ахмед сказала: «Очень важно, чтобы исследования проводились с синдромом Жубера и связанным с ним повреждением почек, поскольку это, надеюсь, предотвратит пациентов в будущем, нуждающихся в пересадке почки.

«На протяжении всей жизни Ашера он жил с последствиями синдрома Жубера, и пять лет назад ему поставили диагноз болезни почек, так как он имеет ген CEP290.

«Ашер находится на нескольких таблетках, чтобы сохранить его хорошо, и это дополнительное осложнение для уже сложного состояния. Мы знаем, что ему, вероятно, понадобится трансплантация в будущем, и это беспокоит.

«Мы были счастливы, что Ашер предоставил образцы для исследования, так как все, что помогает в дальнейшем понимании этого состояния, стоит того, что стоит делать, поэтому здорово видеть положительные результаты исследования».

      

Source link

Исследователи непосредственно связывают деятельность генов с инстинктивным поведением у мужских цихлид

        

Назовите это инстинктом, но что-то заставляет некоторых животных вести себя определенным образом, возможно, программы в их генах. Исследователи непосредственно связали деятельность генов с инстинктивным поведением у маленьких мужских рыб, которые заставляют узоры на песке привлекать своих товарищей.

Ученые из Технологического института Джорджии и Стэнфордского университета, которые возглавили новое исследование, надеются в будущем увидеть, действительно ли какое-то поведение действительно является генетическими программами. Если они щелкают с помощью регуляции генов, чтобы стрелять из нейронных моделей, создавая таким образом поведение.

«Мы еще не находимся, но мы начинаем разбираться в моделях генной регуляции, которые управляют шаблонами нейронов», – сказал Тодд Стрельман, профессор в Технологической школе биологических наук Грузии, а также его председатель. «Мы смогли увидеть, что существует четкая связь между экспрессией и поведением генов».

Лучшее понимание аутизма

Исследование также может когда-нибудь способствовать лучшему пониманию аутизма, поскольку гены, лежащие в основе поведения рыбы, имеют человеческих родственников, которые участвуют в расстройстве спектра аутизма. И некоторые типичные виды аутизма, такие как «укладка», в которых ребенок навязчиво устраивает объекты в аккуратные ряды или башни, имеют параллели в том, как рыба, цихлиды, повторно накапливает песок, чтобы сделать симметричные образования.

Но на данный момент исследователи изучают мужских цихлид, которые пытаются привлечь помощника на озере Малави в Африке. В своем исследовании они обнаружили, что регуляция специфических генов и возникновение повторяющегося поведения, связанного с ними, объединились почти с перчаткой в ​​руке, новое открытие.

Они опубликовали свои результаты в журнале Труды Национальной академии наук . Исследование финансировалось Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта, Национальным институтом по проблемам старения и Национальным институтом общей медицины, являющимся частью Национального института здравоохранения.

Кроме того, мало что известно о том, как эволюционируют гены, лежащие в основе поведения, с течением времени, и исследователи обнаружили признаки того, что их эволюция может сосредоточиться вокруг регуляции генов в ответ на то, что происходит в окружающей среде животного. В случае мужских цихлид регуляция генов и поведение возникают, когда появляются женщины, готовые к спариванию.

Копай мой замок

Давайте начнем с поведения, а затем перейдем к активности генов.

Мальчики-цихлиды выбиваются из песка, чтобы произвести впечатление на рыбу-рыбу, готовую к спариванию. Большинство видов цихлид строят яму или кратер, который, по-видимому, является эволюционно более старым и лучше установленным поведением, а другие виды строят замок, который широко признается как новое эволюционное развитие.

Оба ямы и замки известны как «луки» и требуют, чтобы рыба плавала в одном круге, зачерпывая песок в одном месте и выплевывая его где-то в другом месте.

. Разница в том, что строители ямы выкапывают песок изнутри круга, в который они плавают, и осаждают его снаружи. Это оставляет отверстие в середине беседки с приподнятым ободом вокруг него, что делает его похожим на кратер.

Замковые строители выкапывают песок из-за пределов круга и наносят его внутрь, что создает поднятую структуру посреди беседки так, чтобы она напоминала вулкан.

Поворачивая его

«Переключатель продолжается, как только женщины становятся репродуктивно активными. Внезапно мужчины начинают выкапывать и плевать тысячи раз, чтобы построить свою структуру», – сказал Захари Джонсон, докторант-исследователь в лаборатории Стрельмана. Джонсон был соавтором нового исследования; Стрельман со-главный исследователь.

Выкапывание и плевки настолько непрекращающиеся, что двухдюймовые рыбы лопаты вверх по двум фут-широким структурам: ямные луковицы для некоторых видов, замковые луковицы для других. Разница заключается в привлечении правого помощника.

«Различные виды делают свои ямы и замки в общей местности, поэтому структуры должны быть очень конкретными, поэтому правые женские виды могут видеть:« Это тот парень, которого я хочу »по сравнению с другими парнями из других видов, которые а затем она должна выбрать конкретного парня, которого она хочет от своего собственного вида », – сказал Чинар Патил, один из первых авторов исследования и аспирант-ассистент в лаборатории Стрельмана.

Скрещивание цихлид

Для наблюдения за генами, связанными с любым из этих поведений здания, исследователи имеют пересекающиеся виды пит-здания с замковыми зданиями, чтобы сделать гибридные цихлиды, которые имеют оба набора генов. Эти гибриды доставляли счастливый сюрприз.

Гибридная рыба выполняла оба поведения аккуратно в последовательности: сначала яма, затем изготовление замка, всегда в этом порядке.

«Это потрясающе, – сказал Джонсон. «Вы можете ожидать, что гибридное поведение будет смешано или принять какую-то промежуточную форму. Вместо этого они выполняют одно видовое поведение, а затем переходят к выполнению другого видоспецифического поведения».

Bower гены активируют

Это полезно для исследования, потому что у гибридов есть одна полная копия генов из родителя ямы и одна из родителя замка. Четко разделенное поведение позволило сопоставить каждое поведение с повышенной и уменьшенной активацией в любом наборе генов в мозгу рыбы.

Исследователи Georgia Tech и Stanford смогли четко сопоставить активацию гена ямы с поведенческим режимом ямы, а также активацию гена замка с поведенческим режимом замка.

«Многие гены в копилке были отрегулированы, в то время как рыба находилась в режиме питчевания, а копия замка была активирована во время режима замка», – сказал Патил. Гены и поведение были «включены» и «настроены» в тандеме.

Разница в выражении генов ямы или замка была меньше абсолютного переключателя щелчка-clack-on-off и больше похожа на включение одного набора рычагов на аудиомикшер и настройку другого набора на доминирующий уровень .

Эволюция генного поведения

Нахождение этого исследования было большим достижением. Это почти звучит как гены, непосредственно создающие поведение, но это пока не подтверждено и, возможно, тема будущего исследования.

Тогда было такое понимание генетической эволюции, связанной с эволюцией поведения:

Пит и виды замка имеют очень похожие геномы. Когда группа секвенировала ДНК видов ямы и замка, эволюционные различия, по-видимому, лежали в регуляторных генах, и они были многими из тех же регуляторных генов, которые включаются и настраиваются для конкретного поведения строения башни, которое происходит в контексте спаривания.

      

Source link

Скорость и частота ошибок синтеза ДНК под влиянием структуры ДНК

        

На скорость и частоту ошибок синтеза ДНК влияет трехмерная структура ДНК. Используя данные анализа последовательности ДНК генома третьего поколения, группа исследователей из штата Пенсильвания и Чешской академии наук показали, что последовательности, способные формировать необычные конформации ДНК, которые часто ассоциируются с раковыми и неврологическими заболеваниями, могут в факт замедляет или ускоряет процесс синтеза ДНК и выдает больше или меньше ошибок секвенирования. Статья, описывающая исследование, появилась в Интернете в журнале Genome Research .

«Мы долгое время интересовались попытками понять факторы, которые влияют на изменение частоты мутаций в геноме», – сказала Катерина Макова, профессор биологии Пентца в штате Пенн и один из лидеров исследовательской группы , «Последовательности, которые могут образовывать ДНК, отличную от B, которые образуют структуры, отличные от общей правой правой спирали с десятью основаниями за ход (B-ДНК), составляют около 13 процентов генома человека и играют много важных ролей в клеточном функции, включая регуляцию генов и защиту теломер – последовательности, которые закрывают и стабилизуют концы хромосом. Поскольку эти области также связаны со многими заболеваниями человека, нам было интересно увидеть, оказали ли они какое-либо влияние на скорость синтеза ДНК реакция – также называемая «полимеризация» – и по ее частотам ошибок ».

Non-B ДНК включает последовательности с прогонами нуклеотида «G», гуанина, которые могут образовывать G-квадруплексные структуры; «A» -очищенные области, которые могут вызвать изгиб спирали; и короткие тандемные повторы – области с тем же одним-шестью нуклеотидными мотивами, повторяющимися снова и снова (например, GATA GATA GATA …), которые могут образовывать проскальзывающие нити и шпильки. Используя одномолекулярное секвенирование в реальном времени или SMRT, которое отслеживает время между включением каждого последующего нуклеотида (структурных блоков ДНК A, T, C или G), во время секвенирования исследователи сравнивали регионы не- B ДНК к B-ДНК.

«Существуют сотни тысяч мотивов последовательности, которые, как прогнозируется, образуют ДНК, отличную от B, в геноме», – сказал Вилфрид Гиберт, аспирант программы биоинформатики и геномики в штате Пенн и один из первых авторов статьи , «Мы использовали данные из секвенсора SMRT из Pacific Biosciences, чтобы сравнить времена включения нуклеотидов по не-B-ДНК-областям с областями более распространенной B-ДНК». Сравнение показало, что некоторые формы не-B-ДНК-G-квадруплексов, например, заставляли фермент полимеразы замедляться на целых 70 процентов, тогда как другая не-B-ДНК вызывала ускорение фермента.

«Для анализа данных мы разработали новый статистический инструмент анализа функциональных данных (FDA)», – говорит Франческа Чиаромонте, профессор статистики штата Пенн и еще один руководитель исследовательской группы. «Этот инструмент сравнивает времена включения нуклеотидов в областях, отличных от B и B-ДНК, рассматривая их как кривые или математические функции». Марзия Кремона, Брюс Линдсей, приглашенный помощник профессора статистики в штате Пенсильван и еще один соавтор статьи, сыграла важную роль в разработке нового инструмента и проведении статистического анализа. Программный пакет, реализующий процедуру тестирования, теперь общедоступен.

В дополнение к изменениям времени включения нуклеотидов исследователи также отметили, что частота ошибок секвенсора увеличивалась в некоторых типах не-B-областей ДНК, например, в G-квадруплексных мотивах. В этих регионах повышенная частота ошибок выравнивалась с увеличением вариации последовательности ДНК среди людей (с использованием данных из проекта «1000 геномов»), а также с увеличением расхождения между человеком и орангутаном

«Для выполнения секвенирования SMRT использует фермент, называемый полимеразой, подобный клетке с использованием полимераз для репликации ДНК», – сказала Макова. «Кажется вероятным, что то же явление, которое вызывает повышенную частоту ошибок в секвенсере, также вызывает увеличение, которое мы наблюдаем при изменении и расхождении человека от орангутана. Понимание того, как структура не-В-ДНК влияет на скорости мутаций, чрезвычайно интересна из с точки зрения эволюции генома, а также потому, что эти регионы были вовлечены в болезни человека ».

Источник:

http://science.psu.edu/news-and-events/2018-news/Makova11-2018

      

Source link

Эпигенетическая связь, обнаруженная между пренатальным воздействием на курение матерей и сердечно-метаболическим здоровьем потомства

        

Согласно новому исследованию, эпигенетические изменения, обнаруженные у потомства, подвергнутого купированию матери во время беременности или у современных курильщиков, связаны со связанными с курением заболеваниями во взрослой жизни.

Исследование выявило более низкое метилирование ДНК в GFI1 убедительное место, связанное с курением, которое ассоциируется с повышенным риском развития ИМТ для взрослых, липидов крови и уровня артериального давления. Это исследование возникло в результате большого международного сотрудничества между 17 исследовательскими академическими организациями, организованными в рамках глобальных консорциумов MethQTL и DynaHEALTH, связывающих данные из Европы, США и Австралии. Эти совместные усилия по долгосрочному сотрудничеству между Университетом Оулу (Финляндия) и Имперским колледжем Лондоном (Соединенное Королевство) проливают свет на наше понимание многомерных компонентов здоровья и развития хронических заболеваний в течение всей жизни. Новые результаты опубликованы в журнале EBioMedicine опубликованном The Lancet.

Курение сигарет составляет около 6 миллионов смертей ежегодно, и даже бывшие курильщики подвергаются долгосрочному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. Аналогичным образом, подверженность курению во время беременности матери имеет неоправданные непосредственные последствия (низкий вес при рождении, преждевременные роды и т. Д.), А также предрасположение ребенка к риску сердечно-метаболических факторов риска в более позднем возрасте. Однако, несмотря на известный риск, во всем мире 53% женщин, которые курят ежедневно, продолжают курить во время беременности, причем самая высокая распространенность в европейском регионе за последние годы.

Механизмы, лежащие в основе этих долгосрочных эффектов, нуждаются в лучшем понимании, поскольку они, скорее всего, связаны с прямым биологическим эффектом в сочетании с унаследованными поведенческими и психосоциальными факторами. Предыдущие исследования выявили многие эпигенетические маркеры, связанные с курением. Эпигенетические процессы, такие как метилирование ДНК, по существу регулируют экспрессию гена без изменения структуры ДНК гена. Изменения в экспрессии генов влияют на развитие заболеваний. Это самое большое исследование, чтобы обнаружить связь между эпигенетическими маркерами, связанными с курением, и сердечно-метаболическими факторами риска у взрослых.

В этом исследовании исследователи провели метаанализ по 22 исследованиям, включая данные о метилировании у 18 212 взрослых в возрасте от 16 до 81 года. Среди них было обнаружено, что 17% являются курильщиками. Данные, поскольку беременность была доступна у 4230 детей, из которых 18% были подвергнуты курению во время беременности. Меньшее метилирование ДНК в GFI1 постоянно наблюдалось среди участников, подвергшихся курению, и этот молекулярный биомаркер, связанный с сердечно-метаболическими факторами риска, связанными с курением, включая изменения индекса массы тела, уровней артериального давления и гипертриглицеридемии

Результаты показывают важные клинические последствия. Эпигенетические изменения ассоциируются с кардио-метаболическим риском в более поздней жизни даже среди некурящих, подвергшихся донациональному курению. «Такие эпигенетические локусы могут служить объективными биомаркерами прошлых воздействий на окружающую среду, которые могут быть использованы для профилактических мер в области здравоохранения. Это открытие обеспечивает прочную основу для дальнейшей работы по распутыванию новых эпигенетических маркеров курения с последующими негативными последствиями для здоровья», – говорит ведущий автор Приянка Пармар из Университета Оулу.

Профессор Марджо-Риитта Ярвелин руководитель группы, указывает: «Наше исследование показывает убедительные доказательства того, что изменения эпигенетических маркеров могут сохраняться в течение жизни человека. Эти результаты важны для разработчиков политики здравоохранения дальнейшего привлечения внимания к повышению уровня информированности о программах прекращения курения и улучшения стратегий профилактики в родильных домах и медицинских центрах ».

Д-р. Сильвайн Себерт старший автор из Университета Оулу подчеркивает: «Это исследование также является доказательством концепции сложности развития и жизненного цикла здоровья. Только 8 (из 6000!) Маркеров метилирования ДНК связанные с пренатальным воздействием курения матерей, были отобраны для этого исследования, которые представляют собой только верхушку айсберга, где требуется много исследований для понимания молекулярных взаимодействий, причинно-следственных путей и изменяемых факторов »

      

Source link

Нехватка определенных молекул «глушителя», связанных с педиатрическими низкосортными глиомами

        

Экспериментируя с лабораторно развитыми клетками рака мозга, исследователи медицины Джона Хопкинса добавили доказательства того, что нехватка конкретных крошечных молекул, которые замалчивают определенные гены, связана с развитием и ростом опухолей мозга у детей, известных как низкосортные глиомы

Отчет о результатах был опубликован осенью 2018 года в Scientific Reports и поддерживает идею увеличения уровней микроРНК как потенциального средства лечения этих опухолей.

В Соединенных Штатах ежегодно диагностируется 1600 случаев педиатрических низкосортных глиомы (PLGG), и подавляющее большинство этих медленно растущих опухолей можно лечить и излечивать, главным образом, путем хирургического удаления, хотя в некоторых случаях операция имеет потенциал для повреждения критической соседней ткани головного мозга, в зависимости от местоположения опухоли. В отличие от высокосортных глиобластомов, таких как тот, который взял жизнь сенатора Аризоны Джона Маккейна, PLGG в основном затрагивают детей школьного возраста и молодых людей.

«Уже давно известно, что микроРНК играют определенную роль в борьбе с различными опухолевыми свойствами, такими как рост», – говорит Фаусто Родригес, доктор медицинских наук, адъюнкт-профессор патологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и старший автор исследования.

«Наши результаты выявили подмножество микроРНК, которые в достаточном количестве, по-видимому, уменьшают рост и инвазию раковых клеток в педиатрических низкосортных глиомах».

МикроРНК представляют собой крошечные молекулы, которые аналогично тому, как дирижер оркестра контролирует поток каждой группы приборов, управляют экспрессией целых сетей генов, которые делают белки, по существу, замалчивая их и отвечают за регулирование биологических процессов, таких как питательные вещества потребление, рост клеток и гибель клеток. Измененные уровни специфических микроРНК могут нарушить целые биологические пути так же, как ошибочная часть оркестра может расстроить весь результат.

«Одна микроРНК может нацеливаться на несколько генов и оказывает глубокое влияние на клеточные процессы, а изменения динамичны», – отмечает Родригес, который говорит, что PLGG являются хорошими кандидатами для анализа типов и уровней микроРНК, поскольку генетически PLGG стабильны по сравнению с другими опухолями , По его словам, это относительно просто, чтобы определить любые соответствующие генетические аномалии и потенциальные цели для терапии.

Для нового исследования исследователи сначала проанализировали ранее собранные данные подтипа микроРНК в двух исследованиях. Они исследовали опухоли у 125 пациентов с низкосортными глиомами для уровней специфической микроРНК, известной как miR-125b, с использованием хромогенной гибридизации in situ (CISH), которая применима к обычно обрабатываемой ткани в патологии и позволяет идентифицировать специфические микроРНК в клетках, представляющих интерес. Уровни этой микроРНК были ниже в 43 пилокатических астроцитомах (наиболее распространенный подтип PLGG) по сравнению с 24 диффузными астроцитомами и нормальными тканями мозга.

Родригес и исследовательская группа далее рассмотрели восемь раковых клеточных линий, полученных из мозговых (глиальных) опухолей у детей, для уровней микроРНК 125b-p, используя метод, который может быстро сделать от тысячи до миллионов копий генетической последовательности для более легкого анализа от того, какая часть гена выражена. Хотя уровни микроРНК 125b-p варьировались в зависимости от линий клеток, выращенных в лабораторных условиях, они были значительно и равномерно ниже в раковых клеточных линиях, чем раковые клетки, сообщает Родригес

. В дальнейших экспериментах, направленных на определение роли этих микроРНК в клеточном росте, исследователи увеличивали уровни miR-125b в раковых клеточных линиях путем введения сегмента ДНК в опухолевые клетки с использованием конкретных вирусов и наблюдали уменьшение деления клеток и рост. Чтобы проверить, способствовало ли клеточная смерть этому уменьшению клеточного роста, окрашенные в Родригес клетки, содержащие высокие уровни микроРНК 125b и отмеченные гибель клеток во всех клеточных линиях, что указывает на то, что увеличение уровня микроРНК 125b может остановить рост PLGG.

«Эти находки являются примером того, как могут продвинуться достижения в прецизионной медицине и показать, как когда-нибудь возрастающие уровни специфических генов и микроРНК могут быть целенаправленным лечением для PLGG», – говорит Родригес.

Источник:

https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/decrease-in-specific-gene-silencing-molecules-linked-with -pediatric-мозговые опухоли

      

Source link

Новый однократный антибиотик эффективно лечит неосложненные инфекции гонореи

        

. Фаза 2 клинических испытаний под руководством Стефани Н. Тейлор, доктор медицинских наук, профессор медицины и микробиологии в Секции инфекционных заболеваний Медицинской школы медицинского университета штата Нью-Йорк, выяснила, что новый антибиотик эффективно лечит неосложненные урогенитальные и ректальные гонореи инфекции в одной пероральной дозе. Результаты опубликованы в журнале 8 ноября 2018 года New England Journal of Medicine .

«Согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний, заболеваемость гонореей в США увеличилась на 67% с 2013 по 2017 год», – отмечает д-р Тейлор. «Бактерии, вызывающие гонорею, Neisseria gonorrhoeae, развили резистентность к каждому классу антибиотиков, которые в настоящее время рекомендуются для лечения, а сообщения о множественной лекарственной устойчивости N. gonorrhoeae требуют срочного развития новых противомикробных препаратов».

Исследователи провели рандомизированное открытое клиническое испытание фазы 2 для определения безопасности и эффективности исследуемого препарата, золифлодацина, при лечении неосложненных инфекций гонореи. Zoliflodacin, который был быстро отслеживается FDA, работает по-другому от антибиотиков, доступных в настоящее время для лечения гонореи. Он ингибирует биосинтез ДНК по-новому, препятствуя бактериальному росту. Entasis Therapeutics в Waltham, MA разработала золифлодацин. С целью 144 участников с гонореей в ноябре 2014 года по декабрь 2015 года в клиниках сексуального здоровья в Новом Орлеане, Сиэтле, Индианаполисе, Бирмингеме и Дареме, штат Северная Каролина, было зарегистрировано в общей сложности 179 участников. Мужчины и небеременные женщины в возрасте от 18 до 55 лет имели право на наличие признаков и симптомов урогенитальной гонореи, необработанной урогенитальной гонореи или сексуального контакта в предыдущие 14 дней с человеком, у которого была гонорея. При зачислении принимали уретральные, шейные, глоточные и ректальные мазки. Тридцать восемь участников были исключены из-за отрицательных культур. Участникам было назначено случайное назначение одной, пероральной дозы либо 2 или 3 грамма золифлодацина, либо одной инъекционной дозы 500 мг цефтриаксона, одного из двух препаратов, которые в настоящее время используются для лечения гонореи.

В группу микробиологических намерений для лечения (micro-ITT) (141 участник) были включены все участники с гонореей на уретральных или шейных участках. Группа, участвующая в протоколе, включала участников группы micro-ITT, которая соответствовала всем критериям включения, не имела другой инфекции, отличной от хламидий или бактериального вагиноза, не получала никакого другого системного антибиотика перед испытанием на лечение и возвращалась на тест – посещение в шестидневном окне.

Основной мерой эффективности была доля участников с урогенитальными инфекциями, которые были излечены. Вторичной мерой эффективности было количество участников, чьи фарингиальные и ректальные инфекции были излечены. Первичной мерой оценки безопасности была доля участников, сообщивших о неблагоприятных событиях.

. Лечение 2 или 3 г золифлодацина приводило к 96% -ной степени излечения у пациентов с урогенитальными инфекциями в группе микро-ITT, тогда как скорость лечения для пациентов, получавших цефтриаксон, составляла 100%. В группе по протоколу было излечено 98% участников, которые принимали 2-граммовую дозу золифлодацина и 100% пациентов, получавших 3-граммовую дозу, а также всех участников цефтриаксоновой группы. Все из них с ректальными инфекциями, которые лечились независимо от дозы или лекарства, были излечены. Фарингеальные инфекции были излечены у 4 из 8 участников (50%), 9 из 11 участников (82%) и 4 из 4 участников (100%) в группах, которые получали 2 г золифлодацина, 3 г золифлодацина и цефтриаксона, соответственно.

В общей сложности 21 побочный эффект был связан с золифлодацином, в основном желудочно-кишечного тракта. В группе цефтриаксона было зарегистрировано 23 побочных явления.

«Цефтриаксон является одним из двух препаратов, используемых в качестве текущего стандарта лечения для лечения неосложненной гонореи», добавляет Тейлор. «Цефалоспорин, это последний класс антибиотиков, который мы должны лечить от гонореи. Хотя он хорошо работал, мы тоже начинаем сопротивляться ему. Поскольку вакцины для предотвращения гонореи нет, а возможность неизлечимой гонореи – Наше многообещающее ранние результаты показывают, что золифлодацин может быть одним из них ».

Согласно CDC, гонорея является второй по частоте регистрируемой болезнью в Соединенных Штатах. В 2017 году в Соединенных Штатах было зарегистрировано в общей сложности 555 608 случаев гонореи. Луизиана занимает второе место в стране, в прошлом году на 100 000 человек было зарегистрировано 257 случаев. Инфекции, вызванные Neisseria gonorrhoeae, являются основной причиной воспалительного заболевания таза (PID) в Соединенных Штатах. PID может привести к серьезным последствиям для женщин, таким как трубное бесплодие, внематочная беременность и хроническая тазовая боль. Кроме того, эпидемиологические и биологические исследования свидетельствуют о том, что гонококковые инфекции облегчают передачу ВИЧ-инфекции.

Источник:

https://www.lsuhsc.edu/newsroom/Study%20Finds%20New%20Single-Dose%20Antibiotic%20Safe%20and%20Effective%20for%20Uncomplicated % 20Gonorrhea.html

      

Source link

Сердечно-сосудистые и болезни Альцгеймера имеют общую генетику у некоторых людей, исследования показывают

        

Генетика может предрасполагать некоторых людей к болезни Альцгеймера и высоким уровням липидов в крови, таких как холестерин, общая черта сердечно-сосудистых заболеваний, согласно новому исследованию международной группы исследователей под руководством ученых из Университета Калифорнии в Сан-Франциско и Вашингтоне Школа медицины в Сент-Луисе.

Исследование проанализировало данные генома из более чем 1,5 миллионов человек, сделав его одним из самых больших исследований генетики Альцгеймера. Авторы надеются, что результаты приведут к улучшению ранней диагностики и потенциально новых профилактических стратегий для болезни Альцгеймера, которая в настоящее время затрагивает 5,7 миллиона человек в США и не имеет лечения.

Монтаж клинические и эпидемиологические данные указывают на связь между болезнью сердца и болезни Альцгеймера, но биологическая связь между этими двумя условиями остается спорным. Многие пациенты с диагнозом болезни Альцгеймера также проявляют признаки сердечно-сосудистых заболеваний, а послесложные исследования показывают, что мозг многих пациентов с болезнью Альцгеймера демонстрирует признаки сосудистых заболеваний, которые, по мнению некоторых ученых, могут привести к возникновению деменции. Эти наблюдения привели к надежд на предотвращение болезни Альцгеймера путем лечения сердечно-сосудистых симптомов, но первоначальные генетические исследования и неудачные клинические испытания сердечно-сосудистых препаратов, называемых статинами при болезни Альцгеймера, поставили под сомнение эту возможность.

Новое исследование, опубликованное 9 ноября 2018 года в Acta Neuropathologica показывает, что болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистые заболевания действительно имеют общую генетику у некоторых людей, поднимая новые вопросы о том, может ли эта общая биология быть направлена ​​на замедление или предотвратить оба заболевания.

«Эти результаты подразумевают, что независимо от того, что вызывает то, что, сердечно-сосудистая и патология болезни Альцгеймера происходят, потому что они связаны генетически. То есть, если вы несете эту горстку вариантов генов, вы можете быть подвержены риску не только болезни сердца, но также Альцгеймера », – сказал исследователь нейродегенерации UCSF Рахул Десикан, доктор медицины, доктор философии, врач-ученый, чья лаборатория известна разработкой так называемого полигенного показателя опасности для болезни Альцгеймера, который предсказывает возраст, в котором человек, вероятно, начнет испытывать симптомы слабоумия на их генетическом фоне.

Чтобы идентифицировать генетические варианты, которые придают риск как сердечно-сосудистого заболевания, так и болезни Альцгеймера, исследователи использовали статистические методы, впервые созданные лабораторией Дезикана в сотрудничестве с Оле Андреассеном, доктором медицинских наук, Университетом Осло и Андерсом Дейлом, PhD, UC San Diego, что позволило им объединить несколько крупномасштабных исследований ассоциации генома (GWAS) – тип генетического исследования, который делает статистические связи между различными болезненными состояниями и широко распространенными вариациями в генетическом коде.

В конечном итоге команда Дезикана смогла проанализировать совместное воздействие таких генетических маркеров на риск сердечно-сосудистых заболеваний – на основе пяти исследований GWAS более миллиона человек – и на риск Альцгеймера – на основе трех исследований GWAS почти 30 000 пациентов с болезнью Альцгеймера и более 50 000 контролируемых возрастом средств.

«Наш подход работает, объединяя и используя эти массивные исследования GWAS, чтобы сделать открытия, которые в противном случае были бы невидимыми», – сказал Десикан. «Мы по существу занимаем статистическую власть».

Этот анализ позволил исследователям идентифицировать 90 пятен в геноме, где конкретные варианты ДНК увеличили общую вероятность пациентов с развитием болезни Альцгеймера и повышенными уровнями липидов в крови, включая холестерин ЛПВП и ЛПНП и триглицериды, которые являются общими факторами риска для сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследователи подтвердили, что шесть из этих 90 регионов имели очень сильное «значительное влияние генома» на уровни Альцгеймера и повышенного уровня липидов в крови, в том числе несколько внутри генов, которые никогда ранее не были связаны с риском деменции. Они включали несколько сайтов в пределах области CELF1 / MTCH2 / SPI1 на хромосоме 11, которая ранее была связана с биологией иммунной системы.

. Напротив, хотя у пациентов с диагнозом «болезнь Альцгеймера» часто наблюдаются другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как нездоровый уровень живота, диабет 2 типа и боль в груди или другие симптомы заболевания коронарной артерии, авторы не обнаружили четкой перекрывающейся генетики между болезнью Альцгеймера и этими факторами риска.

«Эти результаты свидетельствуют о том, что на болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистые заболевания могут влиять генетические дефекты, которые ухудшают способность организма правильно обрабатывать липиды», – сказал первый автор исследования Ирис Бросс-Диаз, доктор философии, докторант-исследователь в лаборатории Десикана. «Но они также предполагают, что связь между факторами риска Альцгеймера и другими сердечно-сосудистыми факторами вряд ли объясняется общей генетикой, хотя они могут быть связаны диетой или другими факторами образа жизни».

«Это интересно, потому что мы знаем, что уровни холестерина и других липидов в крови сильно изменяются благодаря изменениям в рационе или лекарствам», – добавил Бросс. «Это повышает вероятность того, что мы сможем помочь отложить или даже предотвратить начало болезни Альцгеймера у этих пациентов, хотя нам понадобятся дополнительные данные, прежде чем мы сможем сказать это точно».

Затем команда Дезикана исследовала, были ли в настоящее время здоровые люди с семейной историей болезни Альцгеймера более склонны переносить эти новообретенные генетические варианты, относительно новый метод изучения ранних факторов риска Альцгеймера, называемых «болезнь Альцгеймера по прокси». Пользуясь преимуществами крупной британской исследовательской когорты под названием UK Biobank, исследователи обнаружили, что эти варианты были гораздо более вероятными в геномах из 50 000 человек, у которых был один или несколько родителей с диагнозом болезнь Альцгеймера, чем у почти 330 000 человек без семейной истории болезнь.

«Замечательно, что среди этих здоровых взрослых, имеющих семейную историю болезни Альцгеймера, подмножество самих генов сердечно-сосудистого риска, по-видимому, сильно влияет на риск развития болезни Альцгеймера», – сказал Дезикан. «Это именно та популяция, которую мы должны изучить, чтобы увидеть, может ли снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний через образ жизни или лечение может задержать или предотвратить начало деменции в более позднем возрасте».

Исследователи далее подтвердили свои результаты в сотрудничестве с Celeste M. Karch, PhD, экспертом по болезни Альцгеймера в Школе медицины Вашингтонского университета в Сент-Луисе и соавтором автора по новому исследованию. Команда Карча показала, что новые гены, наиболее тесно связанные с риском болезни Альцгеймера / сердечно-сосудистой системы в новом исследовании, были по-разному выражены в мозгах пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольными мозгами.

«В этом исследовании подчеркивается, что мы должны думать о болезни Альцгеймера целостно», – сказал Карч. «Есть много, чтобы узнать, как гены, которые управляют риском болезни Альцгеймера, также приводят к изменениям во всем теле».

«Это также захватывающая возможность, потому что мы уже много знаем об этих сердечно-сосудистых чертах и ​​о том, как их нацелить», – добавила она.

Desikan и Broce-Diaz теперь интегрируют эти результаты в ранее разработанный лабораторией анализ полигенных рисков, который позволит клиницистам рассчитывать на основе генома пациента их комбинированный риск сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера. Исследователи надеются, что их работа поможет внедрить метод точной медицины для проверки того, контролирует ли контроль уровня липидов крови у людей с вновь открытыми факторами риска, будь то диета или использование установленных лекарств, таких как статины, может задержать или предотвратить начало болезни Альцгеймера.

«Это действительно цель, – сказал Бросс-Диаз. «Если мы сможем идентифицировать подмножество индивидуумов, чье сердечно-сосудистое и мозговое здоровье связано генетически, мы полагаем, что существует вероятность того, что снижение уровня липидов в крови может помочь снизить риск развития деменции в более позднем возрасте. Такие методы лечения не работали в клинических испытаниях прежде всего, но это может быть связано с тем, что у нас не было хорошего выбора, кто, скорее всего, выиграет от их генетики ».

      

Source link

Общие бактерии, которые вызывают болезни пищевого происхождения, оказались устойчивыми к антибиотикам

        

Министерство здравоохранения Бразилии получило сообщения о 11 524 вспышках болезней пищевого происхождения в период с 2000 по 2015 год, при этом 219 909 человек заболели и 167 умирали от таких заболеваний. Бактерии вызывали большинство вспышек таких заболеваний, включая диарею и гастроэнтерит. Наиболее частыми были Salmonella spp., При этом диагностировано 31 700 случаев (14,4% от общего числа), Staphylococcus aureus (7,4%) и Escherichia coli (6,1%).

Согласно опросу Министерства социального развития, бактерии рода Salmonella были этиологическими агентами в 42,5% лабораторно подтвержденных вспышек заболеваний пищевого происхождения, зарегистрированных в Бразилии в период с 1999 по 2009 год.

Секвенирование целых геномов основных бактерий, вызывающих острую диарею, является исследовательской направленностью для группы в Университете Сан-Паулу во главе с Джулианой Пфример Фалькао, профессором Школы фармацевтической науки Ribeirão Preto в университете (FCFRP-USP) .

В статье, опубликованной в PLOS ONE биомедицинские ученые Аманда Апарецида Серибелли и Фернанда Алмейда, которые принадлежат к лаборатории Фалькао, описывают, как они секвенировали и исследовали геномы 90 штаммов определенного серовара ] Salmonella enterica известный как S. Typhimurium (аббревиатура Salmonella enterica подвид серовара Typhimurium).

90 штаммов были изолированы между 1983 и 2013 годами в Институте Адольфо Лутца в Рибейран-Прету (штат Сан-Паулу, Бразилия) и Фондом Освальдо Крус (Фиокрус) в Рио-де-Жанейро. Они обеспечивают портрет эпидемиологии сальмонеллеза в Бразилии за последние 30 лет из всех регионов страны и были собраны у пациентов с инфекциями пищевого происхождения или из зараженных продуктов питания, таких как домашняя птица, свинина или салат и другие овощи.

«От людей мы получили образцы крови, абсцессы мозга и диарейные фекалии», – сказал Серибелли.

Когда было проверено действие антибиотиков в каждом из 90 штаммов, было обнаружено, что подавляющее большинство из них устойчивы к различным классам антибиотиков, которые являются частью арсенала медицины. В исследовании также было выявлено 39 генов, ответственных за устойчивость к антибиотикам.

В исследовании приняли участие исследователи, связанные с Фиокрузом, Школой аграрных и ветеринарных наук Государственного университета Сан-Паулу (FCAV-UNESP) и Институтом Адольфо Лутца. 90 штаммов S. Typhimurium были секвенированы в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) во время докторантуры Алмейды

Сравнительный анализ геномов, транскриптомов и фенотипов S. Typhimurium штаммы, выделенные у людей и продукты питания в Бразилии, были поддержаны Фондом исследований Сан-Паулу – FAPESP, FDA и Министерством образования для развития факультета (CAPES).

сальмонеллез

Сальмонелла состоит из двух видов, S. bongori и S. enterica . Последний тип типа, с большим количеством подвидов и сероваров, которые вызывают больше инфекций пищевого происхождения, чем любые другие виды в Бразилии и во всем мире. Человеческий и животный кишечный тракт является основным природным резервуаром для этого патогена с птицей, свининой и родственными продуктами питания, служащими основными переносными векторами.

Шесть подвидов S. enterica подразделяются на 2600 сероваров. Серовар (короткий для серологического варианта) представляет собой отдельную вариацию в пределах вида бактерий или вируса, характеризующихся наличием того же количества специфических поверхностных антигенов.

Наиболее важный подвид S. enterica с эпидемиологической точки зрения S. enterica подвид enterica, который вызывает пищевую инфекцию, известную как сальмонеллез. Симптомы – диарея, лихорадка, судороги в желудке и рвота.

S. enterica подвид. Энтерика была основной причиной 31 700 случаев сальмонеллеза, зарегистрированных в Бразилии в период между 2000 и 2015 годами. Наиболее часто выделяющимися сероварами этого подвида являются S. Typhimurium и S. Enteritidis .

S. Enteritidis является одним из ведущих сероларов, вызывающих сальмонеллез. Он впервые распространился на пандемию, начатую в Европе в 1990-х годах. S. Typhimurium был самым распространенным сероваром перед пандемией и продолжал вызывать инфекции.

Согласно Алмейде, все 90 штаммов, проанализированных в исследовании, принадлежали S. Typhimurium . Другой исследователь в FCFRP-USP (также работающий в Лаборатории клинической, токсикологической и броматологической аналитики университета) в настоящее время проводит секвенирование и анализ образцов, содержащих серовар S. Enteritidis .

Алмейда взяла 90 штаммов S. Typhimurium в США в 2015 году. «Их геномы были секвенированы в Центре продовольственной безопасности и прикладного питания FDA в Мэриленде под наблюдением исследователя Марка У. Алларда», – сказал он.

S. В геноме Typhimurium содержится 4,7 миллиона пар оснований. Краткая рефлексия говорит нам, что исследование породило гору данных, более конкретно 423 миллиона оснований, соответствующих сумме 90 геномов.

После его возвращения в Рибейран-Прето Алмейда работал с Серибелли по сравнительному анализу геномов различных штаммов, чтобы понять их разнообразие и эволюционные отношения между ними.

Согласно Алмейде, используемая технология была высокопроизводительной генотипированием с SNP (выраженные «срезы» и короткие для однонуклеотидных полиморфизмов), что позволило им идентифицировать генетический состав (генотип) каждого штамма посредством последовательности ДНК , SNP являются наиболее распространенными маркерами генетической вариации. Филогенетические результаты отделили 90 штаммов S. Typhimurium на две группы, A и B.

«Группа образцов, собранных из пищи, отличалась от группы, собранной от людей», – пояснил Серибелли. «Пищевые изоляты были распределены между группами А и В в относительно одинаковом количестве, что свидетельствует о том, что в Бразилии циркулирует более одного подтипа в пищевых продуктах. Изоляты человека были более распространены в группе В, предполагая, что конкретный подтип, вероятно, адаптировался к людям»

В другой важной части их исследований, финансируемых FAPESP, ученые измеряли резистентность к антибиотикам в каждом из 90 штаммов. Согласно исследованию, 65 (72,2%) штаммов оказались устойчивыми к сульфонамидам, 44 (48,9%) – стрептомицину, 27 (30%) – тетрациклину, 21 (23,3%) – гентамицину и семи (7,8%) – цефтриаксону, цефалоспориновый антибиотик.

Происхождение сопротивления

. Анализ SNP выявил 39 генов устойчивости к различным классам антимикробных или антибиотиков, таких как аминогликозид, тетрациклин, сульфонамид, триметоприм, бета-лактам, фторхинолон, феникол и макролид. Точечные мутации также были обнаружены в некоторых генах, таких как gyrA, gyrB, parC и parE.

«Поразительно, что S. Typhimurium устойчив к антибиотикам, которые можно использовать для лечения этой болезни», – сказал Серибелли. «Эти препараты доступны врачам для борьбы с инфекциями, которые проявляют резистентность. Это вторая линия защиты, когда микроорганизмы не убиты иммунной системой пациента, поскольку сальмонеллез обычно самоограничен и не требует использования антибиотики. Основная проблема заключается в том, когда это не удается, и бактерии становятся инвазивными ».

Еще один момент, привлекший внимание ученых, – это разница между сопротивлением штаммов в течение 30-летнего периода отбора проб. «Образцы S. Typhimurium собранные в середине 1990-х годов, показали большую устойчивость к антибиотикам, чем образцы из более поздних лет, что можно объяснить появлением в начале 1990-х годов серовара S. Enteritidis который с тех пор стал одной из основных причин заражения сальмонеллой », – сказал Серибелли.

S. Enteritidis известен с 1950-х годов, но какое-то время он вызывал меньше случаев заболевания. Это было радикально изменено S. Enteritidis которая началась в конце 1980-х – начале 1990-х годов в Европе, а затем распространилась по всему миру.

«С тех пор S. Enteritidis был одним из самых распространенных сероваров в Бразилии и во всем мире. В результате это серовар, который в случае необходимости можно также бороться с антибиотиками», – сказал Серибелли.

Согласно Алмейде, S. Typhimurium остается одним из основных сероваров, изолированных от людей, животных и продуктов питания в Бразилии и во всем мире.

На момент S. Enteritidis в середине 1990-х годов, количество резистентных штаммов, по-видимому, уменьшилось по сравнению с числом, распространенным до 1990-х годов, но была ли увеличена вирулентность этих штаммов, чтобы они могли адаптироваться к этой новой нише.

«Ключевым нахождением этого исследования является обнаружение большого количества генов устойчивости в образцах, учитывая, что они были изолированы от людей и продуктов питания. Это указывает на очень значительный риск загрязнения в Бразилии сегодня из пищевых продуктов, содержащих штаммы сальмонеллы, которые устойчивы к противомикробным препаратам », – сказал Алмейда.

Источник:

http://agencia.fapesp.br/isalmonella-i-found-to-be-resistant-to-different-classes-of-antibiotics/29128 /

      

Source link

Исследователи UCI ускоряют и упрощают методику биоинженерии направленной эволюции

        

В процессе, известном как направленная эволюция, ученые реорганизуют биомолекулы, чтобы найти те, которые выполняют полезные новые функции. Это революция в области разработки лекарств, химического машиностроения и других применений, но для реализации своего обещания подразумевается кропотливая и трудоемкая лабораторная работа.

В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Cell Калифорнийском университете, исследователи Irvine сообщили, что они ускорили и упростили направленную эволюцию, если живые клетки выполняют большую часть тяжелого подъема. Вставив специально сконструированную систему репликации ДНК в дрожжи, ученые смогли коаксировать выбранные гены, чтобы быстро и стабильно мутировать и развиваться по мере воспроизводства клеток дрожжей хозяина.

«Двигая высокие темпы диверсификации в клетки целевым образом, мы можем расти и оказывать давление на эти клетки, чтобы они превратились во что-то новое из любых наших генов», – сказал первый автор Арджун Равикумар, который получил степень доктора философии. в биомедицинской технике в UCI в начале этого месяца. «Наша работа привела к тому, что эволюция стала чрезвычайно быстрым, простым и масштабируемым процессом».

Раньше для ученых, чтобы проверить биомолекулы, чтобы увидеть, была ли достигнута желаемая функция, им необходимо было построить библиотеку ДНК в пробирке и вставить эту ДНК в клетки, трудоемкий и трудный процесс. Команда UCI полностью устранила этот шаг в своем новом подходе, позволяя внутренней машине клетки выполнять всю работу.

По словам старшего автора Чан Лю, доцент кафедры биомедицинской инженерии UCI, при использовании направленной эволюции для создания лучшего фермента или белка – работы, получившей Нобелевскую премию по химии в этом году, число эволюционных циклов становится очень важным, потому что каждый из них можно рассматривать как шаг к новой или улучшенной функции. «Но если каждый цикл требует повторной обработки молекулярной биологии ДНК пробирки, вы можете только разумно пройти через несколько итераций», – сказал он.

«Напротив, естественная эволюция протекает непрерывно, по существу, путем культивирования клеток с течением времени в среде, которая оказывает на них давление, чтобы создать какую-то новую функцию, проблема с точки зрения биомолекулярной инженерии заключается в том, что процесс очень медленный», – добавил Лю. «Мы выяснили генетическую архитектуру, которая позволяет биомолекулярной эволюции быть очень быстрой».

В дополнение к ускорению и упрощению направленной эволюции, Лю сказал, что эта новая техника позволяет ученым выполнять дополнительные типы экспериментов, с которыми им трудно справляться в прошлом. Например, в своем исследовании исследователи UCI описали, как они развили фермент в 90 повторных экспериментах, чтобы выяснить все способы его адаптации к определенному условию – в этом случае, как малярийная мишень могла бы вызывать резистентность к определенному препарату .

«Существует множество способов решения конкретной эволюционной проблемы, например, резистентности к лекарственным средствам, поэтому способность проводить эволюционные эксперименты в том масштабе, который мы позволяем нам захватывать и понимать больше этих возможностей, давая нам терапевтически релевантные сведения о том, как сопротивление », – сказал Лю.

Будущая работа будет сосредоточена на получении новой платформы для непрерывного развития антител к борьбе с болезнями и ценных ферментов для синтеза лекарств, добавил он.

«Вместо того, чтобы вводить антиген в животное, чтобы изолировать антитело, представьте себе, что он просто помещает его в культуру клеток дрожжей и выдает его как специфическое антитело», – сказал он. «Это может революционизировать, как эти и другие белковые препараты будут обнаружены и развиты».

Фрэнсис Арнольд – профессор химической инженерии, биоинженерии и биохимии в Калифорнийском технологическом институте, который выиграл Нобелевскую премию по химии в 2018 году за ее новаторские вклады в области, сказал: «Направленная эволюция – это мощный способ создайте новые белки, но это, безусловно, может выиграть от технологических инноваций. Техника, разработанная профессором Лю и доктором Равикумаром, будет стимулировать новые приложения и новые направления исследований, которые продолжат расширять нашу способность создавать новую ДНК ».

Источник:

https://news.uci.edu/2018/11/08/uci-scientists-simplify-and-accelerate-directed-evolution-bioengineering-method /

      

Source link

Исследователи идентифицируют эпигенетические изменения, которые повышают риск диабета типа 2

        

Небольшие химические изменения в блоках ДНК, которые могут влиять на факторы образа жизни, могут уменьшить количество IGFBP2. Исследовательская группа DIfE / DZD сообщила в журнале Diabetes что эти эпигенетические изменения повышают риск диабета типа 2. Более того, люди с высоким уровнем слитого белка IGFBP2 с меньшей степенью вероятности развивают этот метаболический беспорядок. Изменения в крови уже обнаруживаются за несколько лет до начала заболевания.

Согласно немецкому докладу о состоянии здоровья в 2018 году, более 5,7 миллиона человек в Германии страдают от диабета типа 2. Зараженные лица реагируют неадекватно на гормон инсулин, что приводит к повышенному уровню глюкозы в крови. Это, в свою очередь, может привести к инсультам, сердечным приступам, повреждению сетчатки, повреждению почек и нервным расстройствам. Так как метаболическое заболевание развивается постепенно, первоначальный ущерб, как правило, уже произошел во время диагностики. «В будущем наши результаты могут помочь выявить потенциальные риски для диабета типа 2 еще раньше и помочь противодействовать болезни профилактическими мерами», – сказала профессор Аннетт Шюрманн, заведующая отделом экспериментальной диабетологии в Немецком институте питания человека в Потсдаме -Rehbruecke (DIfE) и докладчик Немецкого центра исследований диабета (DZD).

Раскрытие молекулярных механизмов

В дополнение к инсулину, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) также участвует в метаболизме сахара и жира. Эффект этого фактора роста ослабляется связыванием с IGF-связывающим белком 2 (IGFBP2). Если печень не выделяет достаточное количество IGFBP2 в кровь, баланс глюкозы и метаболизма липидов может быть нарушен. Исследовательская группа во главе с Schürmann и профессором Маттиасом Шульце, начальником отдела молекулярной эпидемиологии в DIfE, исследовала, как снижение влияния гена IGFBP2 может влиять на развитие диабета типа 2.

Исследования на людях показывают, что люди, страдающие от жировой печени, вырабатывают и высвобождают меньше IGFBP2. Команда Schürmann наблюдала аналогичные эффекты в более ранних экспериментах мыши, которые показали, что уровни IGFBP2 были уже уменьшены до заболевания печени. Это связано с переносом метильных групп на определенных участках ДНК-последовательности IGFBP2, которые ингибировали ген в печени. Эти так называемые эпигенетические изменения вызваны, среди прочего, факторами образа жизни. Такие модификации ДНК в гене IGFBP2 также были ранее обнаружены в клетках крови людей с избыточным весом с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Переводческие исследования от мыши к исследованиям человека

Междисциплинарная исследовательская группа под руководством Шурмана и Шульце использовала результаты клиники и лаборатории для оценки образцов крови и данных из исследования EPIC Potsdam. «Это исследование является хорошим примером того, как работают трансляционные исследования: клинический подход изучается, анализируется механически в лаборатории и, наконец, изучается в общенациональном исследовании», – сказал Шюрманн

Недавние анализы исследователей показывают, что ингибирование гена IGFBP2 способствует диабету типа 2. Кроме того, команда ученых отметила, что более компактные участники исследования и участники исследования с более низким уровнем жира в печени имели более высокие концентрации защитного связывающего белка в крови. Более высокие концентрации IGFBP2 в плазме были связаны с более низким риском развития диабета типа 2 в последующие годы. «Наше исследование подтверждает гипотезу о том, что сигнальный путь IGF-1 также играет важную роль в развитии диабета типа 2 у людей», – добавил доктор Клеменс Виттенбек, научный сотрудник отдела молекулярной эпидемиологии в DIfE и первый автор книги исследование.

Источник:

http://dzd-ev.de/en/latest/news/news/article/new-marker-provides-insights-into-the-development -of-тип-2-диабет / index.html

      

Source link

В исследовании освещаются генетические причины тяжелых кардиомиопатий у детей

      

        

Дегенерация сердечной мышцы (кардиомиопатия) является наиболее распространенной причиной тяжелой сердечной дисфункции и угрожающих жизни сердечных аритмий у детей. Эти тяжелые нарушения часто приводят к рассмотрению трансплантации сердца. Однако их фактическая причина – генетическая основа – была плохо охарактеризована.

Совместная работа педиатрических кардиологов Хельсинкской университетской больницы и Университета Хельсинки во главе с доцентом Тийной Оялой и профессором Академии Ану Суомалайненом Вартиоваарой с Каталиной Василеску ]MSc, как ведущий автор, удалось собрать глобально уникальную когорту KidCMP детей с тяжелыми кардиомиопатиями за последние 21 год и проанализировал их генетически.

Уникальная коллекция пациентов была предоставлена ​​местной клинике кардиологии, являющейся единственным центром трансплантации сердца в Финляндии. Медианный возраст диагностики наших пациентов с тяжелым заболеванием составлял всего четыре месяца.

Используя методологию секвенирования ДНК следующего поколения с тщательной последующей проверкой полученных результатов, исследователи обнаружили 40% пациентов в генетических причинах.

«Результаты выявили чрезвычайно изменчивый генетический фон, каждая семья представляла собой другой патогенный вариант, который часто возникал во время собственного эмбрионального развития пациента», – говорит профессор Вартиоваара.

Авторы обнаружили, что генетические знания имеют прямое значение для прогнозирования курса болезни и принятия решений о лечении.

«На раннем этапе у всех детей были опасные для жизни заболевания, и некоторые генетические дефекты предсказывали прежде всего прогрессирующее расстройство, требующее кардиальной трансплантации. Однако при интенсивном лечении некоторые дефекты генов предсказывали рекуперативный курс без трансплантации», – говорит д-р Ояла .

Персонализированная медицина является одной из целей текущих медицинских исследований, где понимание механизма генетических причин и болезней у каждого человека будет способствовать индивидуальным формам лечения. Исследование, опубликованное исследователями Университета Хельсинки, делает важный шаг в этом направлении, расшифровывая генетические причины у детей и их последствия для принятия решений о лечении.

Источник:

https://www.helsinki.fi/en/news/health-news/genetic-study-clarifies-the-causes-of-the-most -severe-сердечная мышца-заболевание, из-детей

      

  

            

Опубликовано в: Новости здоровья ребенка | Новости медицинских исследований

Тэги: кардиология, кардиомиопатия, дети, ДНК, ДНК-секвенирование, ген, генетика, сердце, больница, медицина, мышцы, персонализированная медицина, исследования, трансплантация

            

      

Source link