Применение генной терапии может помочь в лечении митохондриальных заболеваний

        

Исследователи разработали инструмент для редактирования генома для потенциального лечения митохондриальных заболеваний: серьезных и часто смертельных состояний, которые затрагивают 1 из 5000 человек.

Исследователи, возглавляемые Кембриджским университетом, применили экспериментальную терапию генной терапии у мышей и смогли успешно нацелить и устранить поврежденную ДНК в митохондриях, которая вызывает разрушительные условия.

Их результаты, опубликованные в журнале Nature Medicine могли бы стать практическим путем для лечения пациентов с этими заболеваниями и могут обеспечить будущую альтернативу заместительной терапии митохондриями или «трехсторонний ЭКО». Это первый раз программируемые инструменты для создания генома были использованы внутри живого животного, что привело к такой значительной модификации митохондриальной ДНК.

Митохондрии – это силовые структуры внутри наших клеток, производящие энергию и несущие свою собственную ДНК. Они унаследованы от матери человека через яйцо, но если они повреждены, это может привести к серьезной болезни митохондрий. Например, синдром MELAS представляет собой серьезное многосистемное расстройство, вызывающее прогрессирующую потерю умственных и двигательных способностей, что обычно проявляется в раннем детстве.

Обычно на каждую клетку приходится около 1000 копий митохондриальной ДНК, и процентное содержание этих, которые повреждены или мутированы, будет определять, будет ли человек страдать от митохондриальной болезни или нет. Как правило, более 60% молекул митохондриальной ДНК в клетке необходимо мутировать для возникновения болезни, и чем более мутированная митохондриальная ДНК у человека, тем более серьезной будет их болезнь. И наоборот, если процент мутированной ДНК может быть уменьшен, болезнь может потенциально лечиться.

Митохондриальные заболевания в настоящее время неизлечимы, хотя новая методика переноса митохондрий в IVF дает семьям, затронутым митохондриальным заболеванием, шанс иметь здоровых детей – удаление пораженных митохондрий из яйца или эмбриона и их замену здоровыми донорами.

]

«Митохондриальная заместительная терапия является многообещающим подходом к предотвращению передачи митохондриальных заболеваний, однако, поскольку подавляющее большинство митохондриальных заболеваний не имеют семейной истории, этот подход может фактически не уменьшать долю митохондриальной болезни у населения», – сказал д-р Паям Гаммедж, постдокторский исследователь в MRC Mitochondrial Biology Unit, и первый автор статьи.

«Одна из идей для лечения этих разрушительных заболеваний заключается в уменьшении количества мутированной митохондриальной ДНК путем селективного уничтожения мутированной ДНК и принятия здоровой ДНК на ее место», – сказал д-р Михал Минчук, также из Совета медицинских исследований (MRC ) Mitochondrial Biology Unit, и старший автор исследования.

Чтобы проверить экспериментальную терапию генной терапией, которая до сих пор тестировалась только в клетках человека, выращенных в чашках Петри в лаборатории, исследователи использовали мышечную модель митохондриальной болезни, которая имеет ту же мутацию, что и некоторые пациенты.

]

. Лечение генной терапии, известное как митохондриально ориентированная цинковая пальцевая нуклеаза, или mtZFN, распознает, а затем удаляет мутантную митохондриальную ДНК на основе различий в последовательности ДНК между здоровой и мутантной митохондриальной ДНК. Поскольку клетки обычно поддерживают стабильное количество копий ДНК митохондрий, мутированные копии, которые устраняются, заменяются здоровыми копиями, что приводит к уменьшению нагрузки на мутацию митохондрий, что приводит к улучшению функции митохондрий.

. Лечение доставляли в кровоток мыши с использованием модифицированного вируса, который затем в основном принимали клетки сердца. Исследователи обнаружили, что лечение специально устраняет мутированную митохондриальную ДНК и приводит к улучшению сердечного обмена.

Следуя этим результатам, исследователи надеются принять этот метод генной терапии с помощью клинических испытаний в надежде на эффективное лечение митохондриальных заболеваний.

      

Source link

Добыча кобальта в Демократической Республике Конго имеет большое значение как для креоров, так и для окружающей среды

        

В последние годы спрос на кобальт увеличивался благодаря многочисленным приложениям. Во-первых, металл является важнейшим компонентом перезаряжаемых литиево-ионных батарей для смартфонов и электромобилей. Около 60% мирового предложения кобальта поступает из богатого минеральными ресурсами медного пояса Катанга в Демократической Республике Конго.

Исследователи из KU Leuven (Бельгия) и Университета Лубумбаши теперь показали, что добыча кобальта несет большую нагрузку на обоих креозеров – «экскаваторов», которые работают на шахтах, часто вручную – и на окружающей среде.

Предыдущие исследования KU Leuven и Университета Лубумбаши (2009) уже обнаружили высокие концентрации следовых металлов в моче людей, живущих вблизи шахт. Новое исследование, опубликованное в Nature Sustainability подтверждает риски для здоровья, связанные с добычей кобальта.

Шахтная пыль в Касуло

Исследователи провели тематическое исследование в Касуло, городском районе в Колвези, в самом сердце конголезского района добычи. Когда кобальтовая руда была обнаружена под одним из домов, вся территория быстро превратилась в кустарный рудник. Теперь дома чередуются с десятками шахтных ям, где сотни охотников ищут кобальта. Большинство жителей остались в этом районе.

Основной проблемой является пылесодержащий кобальт и многие другие металлы, в том числе уран, который выделяется во время процесса добычи и оседает на земле.

Слишком много кобальта в детской моче

Исследователи собрали образцы крови и мочи у 72 жителей Касуло, в том числе 32 детей. Контрольная группа с подобным составом была выбрана в соседнем районе.

По словам профессора Немеми, врача-токсиколога в отделе общественного здравоохранения и первичной медико-санитарной помощи им. К.У. Лёвена, результаты их исследования вызывают тревогу: «У детей, живущих в горном районе, было в десять раз больше кобальта в моче, чем у детей живущих в других местах, их ценности были намного выше, чем то, что мы принимали бы для европейских заводских рабочих. Это исследование может быть ограничено по охвату, но результаты кристально чисты. Различия не могут быть отнесены к совпадению ».

Пагубные последствия для общественного здравоохранения и общества

Долгосрочные последствия этого повышенного воздействия кобальта еще не ясны (но), но профессор Немри не настроен оптимистично. «Кобальт менее токсичен, чем другие металлы, такие как свинец, кадмий или мышьяк, но мы обнаружили повышенную концентрацию нескольких других металлов. Кроме того, мы обнаружили больше повреждений ДНК у детей, живущих в горной местности, чем у тех из контрольной группы И предварительные результаты продолжающегося исследования показывают, что у новорожденных новорожденных новорожденных повышен риск возникновения врожденных дефектов ».

По словам профессора Немри, кустарная добыча кобальта вызывает и другие проблемы. «Молодые люди, которые ищут быстрые деньги, часто начинают работать на шахтах, потому что они зарабатывают гораздо больше, чем креусы, чем, например, как фермеры, что может привести к нехватке продовольствия. И после их тяжелой работы многие горняки тратят часть своих денег на алкоголь и проститутки, дальнейшее добавление к социальным проблемам ».

«Решение этих проблем – непростая задача. Просто запрещение кустарной добычи в ДРК не является хорошим вариантом, поскольку промышленные шахты обычно оставляют желать лучшего. Итак, к сожалению, устойчивая добыча кобальта в ДРК по-прежнему утопия ».

Источник:

https://nieuws.kuleuven.be/en/content/2018/scientists-at-ku-leuven-and-university-of-lubumbashi-reveal -hidden-затрат из-кобальт-горно-в-DR-конго

      

Source link

Исследователи Salk Institute обнаружили молекулярную структуру системы CRISPR на основе РНК

        

В течение последних нескольких лет CRISPR-Cas9 вышла за пределы лабораторного стенда и в общественный дурак. Этот инструмент для редактирования генов CRISPR-Cas9 обещает исправление дефектов внутри отдельных клеток и потенциальное заживление или предотвращение многих заболеваний человека. Но система Cas9 изменяет ДНК, а не РНК, и некоторые эксперты считают, что возможность модифицировать РНК в конечном итоге может оказаться столь же полезной.

Теперь ученые из Института Salk впервые сообщают подробную молекулярную структуру CRISPR-Cas13d, перспективного фермента для новых технологий редактирования РНК. Они смогли визуализировать фермент благодаря криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ), передовой технологии, которая позволяет исследователям захватывать структуру сложных молекул в беспрецедентных деталях. Результаты были получены 20 сентября 2018 года в журнале Cell .

«Настоящая статья представляет собой молекулярный план для генетической инженерии, ориентированной на РНК», – говорит солонч-профессор Дмитрий Люмкис, структурный биолог и один из соответствующих авторов исследования. «Это добавляет к широте инструментов, необходимых для проведения такого рода важнейших биомедицинских исследований».

Производится из генов, первоначально обнаруженных в бактериях, CRISPR был описан как «молекулярные ножницы» или «программа обработки текстов для живых клеток». Он меняет один сегмент генетического кода на другой. В системе CRISPR-Cas9 Cas9 является ферментом, который режет ДНК. Тем не менее, редактирование инструментов для РНК позволит ученым модифицировать активность гена без внесения постоянного и потенциально опасного изменения в сам ген.

«ДНК постоянна, но то, что всегда меняется, – это сообщения РНК, которые копируются из ДНК», – говорит научный сотрудник Salk Сильвана Конерманн, медицинский институт Говарда Хьюза Hanna Gray и один из первых авторов исследования. «Возможность модулировать эти сообщения путем прямого управления РНК имеет важные последствия для влияния на судьбу ячейки».

В начале этого года Комерманн и член Хельмсли-Салк Патрик Хсу опубликовали еще одну статью в Cell в которой было обнаружено семейство ферментов CRISPR-Cas13d и сообщается, что эта альтернативная система CRISPR эффективна для распознавания и резки РНК. Команда также показала, что этот инструмент можно использовать для устранения дисбаланса белков, вызывающих болезни, в клетках у человека с деменцией.

Новое исследование, сотрудничество между лабораториями Люмкиса и Хсу, основано на открытии семейства Cas13d и дает молекулярные детали, которые объясняют, как это работает.

«В нашей предыдущей статье мы обнаружили новое семейство CRISPR, которое может быть использовано для разработки РНК непосредственно внутри человеческих клеток», – говорит Хсу, который является другим соответствующим автором новой работы. «Теперь, когда мы смогли визуализировать структуру Cas13d, мы можем более подробно увидеть, как фермент ориентируется на РНК и как он способен резать РНК. Эти идеи позволяют нам улучшить систему и сделать этот процесс более эффективен, открывая путь для новых стратегий лечения заболеваний, основанных на РНК ».

Команда использовала крио-ЭМ, чтобы выявить новые детали в Cas13d путем замораживания фермента в разных динамических состояниях, что позволяет исследователям расшифровывать целый ряд видов деятельности, а не просто наблюдать за одной деятельностью в один момент времени.

«Это позволило нам увидеть, как Cas13d направляет, связывает и нацеливает РНК», – говорит Чэн Чжан, научный сотрудник лаборатории Lyumkis и второй автор первой статьи. «Мы надеемся, что это новое знание поможет расширить возможности инструментов для редактирования генов».

      

Source link

Исследование USC раскрывает ранее неизвестный генетический фактор риска болезни Альцгеймера

        

Новое исследование USC раскрыло ранее неизвестный генетический фактор риска болезни Альцгеймера и связанных с ней деменций. Исследование дает представление о том, как эти условия и другие болезни, связанные со старением, можно будет в один прекрасный день лечить и предотвращать.

Исследование, проведенное в лаборатории Cohen в Школе геронтологии USC Leonard Davis, проливает новый свет на защитную роль природного митохондриального пептида, известного как humanin. Величины пептида уменьшаются с возрастом, ведущие исследователи полагают, что уровни гуманинов играют важную роль в процессе старения и наступлении болезней, связанных со старшим возрастом.

«Из-за положительных эффектов гуманита снижение количества циркулирующих уровней может привести к увеличению числа различных заболеваний старения, особенно при деменции», – сказал старший автор Пинхас Коэн, декан школы USC Leonard Davis и один из три исследователя, чтобы независимо обнаружить существование humanin 15 лет назад.

Исследование, проведенное Келвином Йеном из школы USC Leonard Davis, появляется в Интернете 21 сентября в опубликованном Nature журнале Scientific Reports . Среди находки исследователи обнаружили существенную разницу между циркулирующими уровнями гуманита у афро-американцев, которые больше подвержены влиянию болезни Альцгеймера и других заболеваний старения по сравнению с кавказцами.

«Мы теперь обнаружили новый базовый биологический фактор, который может способствовать этому неравенству в отношении здоровья», – сказала Йена, научный ассистент профессора геронтологии.

Поскольку гуманин кодируется в митохондриальном геноме, исследовательская группа изучила митохондриальную ДНК для общих генетических вариаций, известных как SNP (выраженные снопы), которые могли бы объяснить различия между уровнями гуманинов. Согласно статье, после секвенирования всего митохондриального генома всех образцов, чтобы определить, коррелируют ли какие-либо SNP с уровнями гуманинов, они идентифицировали генетическую вариацию, которая была связана с 14-процентным снижением циркулирующих уровней гуманистов.

Это дает первое доказательство того, что изменение последовательности митохондриального пептида связано с изменением уровня пептидов и первой убедительной демонстрацией того, что митохондриальные пептиды кодируются и регулируются через митохондриальную ДНК, сказал Коэн

]

Впоследствии группа проанализировала влияние этого SNP в отдельной большой когорте участников из исследования по вопросам здоровья и выхода на пенсию, в результате которого было проведено продольное исследование примерно 20 000 человек в возрасте старше 50 лет в Соединенных Штатах, из которых более 12 500 человек согласились к анализу ДНК. Используя этот набор данных, исследователи сообщают о том, что неблагоприятная версия этого SNP, связанная с низкими уровнями человеческого пептида, также связана с ускоренным когнитивным старением, обеспечивая первую демонстрацию, связывающую человеческий SNP в митохондриях с когнитивным снижением у людей .

. В статье также показано, что у мышей инъекции человеческого когнитивного снижения задержки связаны со старением, предлагая возможную терапевтическую роль для препаратов, связанных с гуманином. Механизм, посредством которого humanin действует, чтобы опосредовать эти эффекты, включает в себя подавление воспаления системно, а также конкретно в мозге.

      

Source link

Допаминовые нейроны могут участвовать в условиях, начиная от болезни Паркинсона и заканчивая шизофренией

        

Допаминовые нейроны расположены в среднем мозге, но их акриловые аксоны могут проникать далеко в более высокие области коры, влияя на то, как мы двигаемся и как мы себя чувствуем. Новые генетические данные показали, что эти специализированные клетки также могут иметь далеко идущие последствия, подразумевая их в условиях, которые варьируются от болезни Паркинсона до шизофрении. Используя новый метод, известный как лазерный захват РНК seq, который включает в себя вырезание дофаминовых нейронов из отдела мозга человека с помощью лазера, исследователи из Бригама и женской больницы и Гарвардской медицинской школы каталогизировали более 70 000 новых элементов, активных в этих клетках мозга. Их результаты опубликованы на этой неделе в Nature Neuroscience .

«Мы обнаружили, что колоссальные 64 процента человеческого генома, подавляющее большинство которых является ДНК« темной материи », которая не кодирует белки, выражается в дофаминовых нейронах в мозге человека», – сказал Клеменс Шерцер, доктор медицины, невропатолог и геномник, который руководит Центром APDA по продвинутым исследованиям болезни Паркинсона и возглавляет программу точной неврологии в BWH. «Это критические и специализированные клетки в мозге человека, которые вяло работают при болезни Паркинсона, но могут быть сверхактивными при шизофрении».

Команда Scherzer разработала лазерный захват RNAseq, чтобы точно рассекать дофаминовые нейроны из мозга и выполнить секвенирование сверхрешеточной РНК на клетках человеческого мозга. Из 86 посмертных мозгов команда смогла извлечь более 40 000 нейронов допамина. В то время как другие группы сосредоточились на белок-генерирующей мессенджерской РНК, Шерцер и коллеги хотели каталогизировать содержание всей РНК всей клетки, что потребовало принятия гораздо более глубокого погружения.

В общей сложности они обнаружили 71 022 транскрибируемых некодирующих элемента (так называемые TNE). Многие из этих TNE (произносится как «подростки») являются активными энхансерами – сайтами, которые выступают в качестве регуляторных «переключателей» для включения специализированных функций для миллиардов нейронов в мозге. Многие из TNE, обнаруженные командой, являются новыми и никогда ранее не описывались в мозге. Работая с сотрудниками в Англии, Шерцер и его коллеги проверили несколько TNE в доклинических моделях, включая рыбок данио, и обнаружили доказательства того, что многие из них активно участвуют в развитии мозга.

Шерцер и первый автор Xianjun Dong, PhD, которые также являются главными исследователями в Центре Энн Ромни в BWH, изначально решили изучить дофаминовые нейроны, чтобы получить представление о Паркинсоне, но обнаружили, что многие из генетических вариантов, связанных с шизофренией, наркомания и другие нейропсихиатрические болезни также были обогащены этими элементами.

«Эта работа предполагает, что некодирующие РНК, активные в дофаминовых нейронах, являются удивительной связью между генетическим риском, болезнью Паркинсона и психическими заболеваниями», – сказал Шерцер. «Основываясь на этом соединении, мы выдвигаем гипотезу о том, что варианты риска могут быть связаны с генными ключами продуцирующих допамин клеток мозга».

Источник:

https://www.brighamandwomens.org/

      

Source link

LineaRx подписывает соглашение с Takis / Evvivax о разработке противораковых вакцин на основе линейной ДНК

        

Applied DNA Sciences Inc. («Applied DNA» или «Company») объявила сегодня, что LineaRx, Inc. («LineaRx»), ее дочерняя компания, специализирующаяся на биотерапии следующего поколения, подписала Совместное соглашение о развитии («Соглашение») с Takis SRL и Evvivax S.R.L. («Takis / Evvivax»), биотехнологические компании сосредоточили свое внимание на обнаружении и разработке противораковых вакцин на основе ДНК на рынках людей и животных соответственно.

В соответствии с условиями Соглашения, LineaRx и Takis / Evvivax будут совместно разрабатывать линейные векторы экспрессии ДНК для двух кандидатов на противораковые вакцины Takis / Evvivax, использующие линейную ДНК-технологию LineaRx. Линейные ДНК-ампликоны, несущие последовательности ДНК для кандидатов на вакцину Такис ​​/ Еввивакс, будут доставляться на доклинические модели животных через технологию патентования Takis / Evvivax. Изучаются антигенспецифические иммунные ответы, направленные на достижение терапевтических эффектов.

Ранее объявленное сотрудничество между компаниями уже показало, что дает иммунитет у мышей, которые были вакцинированы ДНК против теломеразы белка человека, которая чрезмерно выражена в более чем 85% всех видов рака.

Д-р. Луиджи Аурисиккио, генеральный директор Takis / Evvivax, заявил: «Мы рады совместному развитию линейных векторов экспрессии ДНК для наших кандидатов ДНК-вакцины с помощью LineaRx. Исходные данные об использовании ампликонов LineaRx у наших кандидатов на вакцины являются многообещающими. Преимущества линейной ДНК над плазмидами обеспечит четкое рыночное преимущество над источниками ДНК на основе плазмид. Мы с нетерпением ожидаем взаимовыгодного сотрудничества ».

«Настоящее Соглашение служит для подтверждения технологии LineaRx как важной и необходимой для области биотерапии в ее способности предоставлять потенциально мощные подходы к лечению хронических заболеваний», – заявил д-р Джеймс Хейворд, президент и главный исполнительный директор Applied DNA. «Takis / Evvivax являются идеальными партнерами LineaRx, учитывая их инновационные кандидаты на противораковые вакцины как для людей, так и для животных вместе с их опытом в доклинических моделях животных».

Д-р. Хейуорд продолжил: «Использование линейной ДНК, полученной методом ПЦР, в отличие от бактерицидных плазмид, представляет собой инновационную концепцию, которая обеспечивает потенциал для повышения безопасности пациентов, простоты изготовления и логистики вакцин и снижения затрат. Наши ноу-хау в поля объемной линейной генерации ДНК и биоконъюгатная химия позволяют нам создавать новые и высокоэффективные векторы экспрессии ».

Благодаря своей стабильности при комнатной температуре, низком риске инфекции или вторичной болезни и стабильности при транспортировке ДНК-вакцины преодолевают многие нежелательные свойства обычных вакцин. Ожидается, что глобальный рынок вакцин на основе ДНК, основанный на ДНК, достигнет 55% и достигнет 2,7 млрд. Долл. США к 2019 году. Ожидается, что к 2021 году мировой рынок ветеринарных вакцин достигнет 20,6 млрд. Долл. США, а вакцины на основе ДНК на основе быстрой доли рынка .

      

Source link

Исследование показывает новую терапевтическую цель для педиатрической опухоли, связанной с трудноразрешимой эпилепсией

      

        

Педиатрические опухоли головного мозга характеризуются частыми осложнениями из-за трудноразрешимой эпилепсии по сравнению с опухолями головного мозга. Тем не менее, генетическая причина рефрактерной эпилепсии в педиатрических опухолях головного мозга еще не выяснена, и ее трудно лечить, поскольку опухоли не реагируют на существующие противоэпилептические препараты и ослабляют развитие детей.

Корейская исследовательская группа во главе с профессором Чонг Хо Ли из Высшей школы медицинских наук и инженерии в Корейском передовом научно-техническом институте (KAIST) недавно определила соматическую мутацию нейронов BRAF, которая вызывает внутреннюю эпилептогенность в педиатрических опухолях головного мозга , Их результаты исследований были опубликованы в Интернете в Nature Medicine 17 сентября.

Исследовательская группа изучила ткани пациентов с диагнозом ганглиоглиомы (GG), одной из основных причин связанной с опухолью трудноразрешимой эпилепсии, и обнаружил, что соматическая мутация BRAF V600E участвует в развитии нейронных стволовых клеток с использованием глубокой ДНК последовательность действий. Эта мутация была проведена на животной модели для воспроизведения патологии GG и наблюдения за судорогами, чтобы установить животную модель для лечения эпилептических припадков, вызванных педиатрическими опухолями головного мозга

Используя иммуногистохимический и транскриптозный анализ, они поняли, что мутация BRAF V600E, которая возникла в ранних клетках-предшественниках во время эмбрионального образования головного мозга, привела к приобретению собственных эпилептогенных свойств в клетках линии нейронов, тогда как опухолевые свойства были связаны с высокой пролиферацией глиальных клетки линии, демонстрирующие мутацию. Примечательно, что исследователи обнаружили, что судороги у мышей были значительно облегчены внутрижелудочковой инфузией ингибитора BRAF V600E, Vemurafenib, клинического противоопухолевого препарата.

Авторы сказали: «Наше исследование предлагает первое прямое доказательство того, что соматическая мутация BRAF, возникающая из нервных стволовых клеток, играет ключевую роль в эпилептогенезе в опухоли головного мозга. Это исследование также показало новую терапевтическую мишень для связанных с опухолью эпилептических расстройств . "

В сотрудничестве с компанией KAIST, SoVarGen, исследовательская группа в настоящее время разрабатывает инновационную терапию эпилептических припадков, полученных из педиатрических опухолей головного мозга. Это исследование было поддержано Фондом Suh Kyungbae (SUHF) и гражданами, объединенными для исследований в эпилепсии.

Источник:

https://www.kaist.ac.kr/_prog/_board/?code=ed_news&mode=V&no=86142&upr_ntt_no=86142&site_dvs_cd=en&menu_dvs_cd=0601

      

  

            

Опубликовано в: Новости здоровья ребенка | Новости медицинской науки | Новости медицинских исследований

Тэги: мозг, опухоль головного мозга, дети, ДНК, секвенирование ДНК, наркотики, эпилепсия, генетика, мутация, патология, пролиферация, исследования, терапия, опухоль

            

      

Source link

Исследования показывают увеличенную корреляцию генотипа и фенотипа для делеции трех базовых пар в NF1

        

. Международные совместные исследования под руководством Людвина Мессиаен, доктора философии, показывают, что в то время как пара с тремя базами, внутрикадровая делеция, называемая p.Met992del в гене NF1, имеет умеренный фенотип для людей с нейрофиброматозом с генетическим расстройством типа 1 , или NF1, мутация вызывает осложнения. К ним относятся неопытные опухоли головного мозга, преимущественно низкосортные и бессимптомные, а также когнитивные нарушения и / или нарушения зрения. Это исследование расширяет результаты, впервые представленные в 2007 году, которые включали только 19 взрослых NF1.

«Трудности обучения явно являются частью фенотипического представления у этих людей и потребуют специализированной помощи», – сказал Мессиан, профессор генетики и директор лаборатории медицинской геномики в Университете Алабамы в Бирмингеме.

Включение большего числа взрослых в новое исследование стало ключом к получению статистически значимых доказательств мягкого фенотипа, который включал отсутствие кожных и внешне видимых плексиформных нейрофибромов и симптоматических глиомах зрительного пути. Это важно, потому что, если у пациентов будет умеренное или тяжелое заболевание, в большинстве случаев не может быть предсказано, когда впервые появляется нейрофиброматоз типа 1, часто только с маркировкой кофейных пятен у младенцев.

По мере роста пациентов они обычно проявляют широкую клиническую изменчивость, особенно в начале полового созревания, когда многие доброкачественные опухоли кожи, называемые кожными нейрофибромами, извергаются как удары по всему телу и увеличиваются в количестве, даже до тысяч, со временем

Пациенты сильно различаются по своим симптомам, которые могут включать веснушки в складках кожи тела, доброкачественные узлы в радужной оболочке глаз, опухоли вдоль зрительного нерва, сердечные дефекты, аномалии костей, задержку развития, умственную отсталость и проблемы с обучением , Хотя кожные нейрофибромы никогда не становятся злокачественными, они оказывают огромное негативное влияние на качество жизни из-за уродства и связанного зуда.

С другой стороны, плексиформные нейрофибромы не только вызывают обезображивание, боль и неврологический дефицит, но также могут стать злокачественными, что приводит к значительной заболеваемости этих лиц. Они обнаруживаются у примерно 15-30% пациентов с NF1 и обычно проявляются в первые годы жизни. Поэтому крайне важно как можно раньше выявить лиц с повышенным риском развития злокачественных новообразований с целью обеспечения персонализированного управления и генетического консультирования

«Пациенты и их семьи хотят знать, что может случиться», – сказал Мессиан. «Когда ребенок рождается с нейрофиброматозом типа 1, пятна кафе-а-ляйт появляются на ранней стадии жизни, иногда как единственная клиническая особенность NF1. Но многие другие проблемы, в частности развитие кожных нейрофибромов, могут возникать позже, обычно в период полового созревания. Если для определенной мутации существует корреляция генотипа и фенотипа, это поможет этим семьям лучше понять, что принесет будущее, и это поможет семьям справиться с этой болезнью ».

Знание того, что можно ожидать от конкретной мутации NF1, может помочь направлять клиническое управление и генетическое консультирование в этом сложном состоянии, что вызвано одной из более чем 3000 различных мутаций, обнаруженных до сих пор, распределенных во всех частях этого большого гена NF1 .

Хотя клинически полезная корреляция генотипа и фенотипа не будет существовать для большинства патогенных вариантов NF1, каждая такая связь между конкретными рецидивирующими мутациями и специфическими симптомами будет влиять на многие жизни.

Нахождение новой корреляции генотипа и фенотипа является сложной задачей. Ему мешают такие вопросы, как изменчивость клинического проявления, возрастная зависимость большинства проявлений и огромное количество различных патогенных вариантов NF1. Более 2500 из этих вариантов до сих пор были идентифицированы только у одного или двух неродственных лиц.

Группа патогенных вариантов, называемых missense и одиночными делециями аминокислот, являются перспективными кандидатами для поиска дополнительных корреляций генотипа и фенотипа, поскольку они обычно изменяют только очень небольшую часть белка и могут более специфично влиять на функциональность белка

«Мое исследование в настоящее время уделяет первоочередное внимание наиболее повторяющимся мутациям missense и одиночным удаленным аминокислотам, которые имеют частоту более 0,5 процента в когорте UAB», – сказал Мессиан. «Этот подход до сих пор привел к выявлению трех клинически значимых корреляций генотипа и фенотипа, которые вместе влияют на жизнь от 2 до 3 процентов всех пациентов с NF1».

Массивные усилия

Чтобы найти корреляции, Мессиан и ее команда собрали подробную клиническую информацию обо всех симптомах, обнаруженных у каждого из 135 лиц, пораженных NF1, из 103 несвязанных семей, у которых была мутация p.Met992del, идентифицированная в Лаборатории медицинской лаборатории гематологии и сотрудничающих европейских центрах , Затем эти данные сравнивались с несколькими крупными клиническими когортами, ранее описанными в литературе.

В их исследовании, опубликованном в журнале «Генетика в медицине» участвовало 70 исследователей и клиницистов из 47 больниц и университетов в Соединенных Штатах, Бельгии, Италии, Испании, Нидерландах, Австралии, Австрии и Канаде.

Исследователи обнаружили, что ни у одного из людей не было внешне видимых гистопатологически подтвержденных кожных или плексиформных нейрофибромов, и ни у кого не было осложнений, таких как глиомы симптоматического зрительного пути или симптоматические спинальные нейрофибромы. Однако у 4,8% исследуемой группы были преимущественно низкосортные бессимптомные неопытные опухоли головного мозга, а у 38,8% были нарушения когнитивной функции и / или нарушения зрения.

Белок, кодируемый NF1, представляет собой цепочку из 2818 аминокислот, которая складывается в форму белка. Хотя ген NF1 был клонирован в 1990 году, клеточные функции, выполняемые огромным многодоменным белком, кодируемым геном и называемым нейрофибромином, до сих пор не полностью понятны. Таким образом, специфическая функция кодона 992 NF1, подверженная удалению p.Met992, остается до сих пор неизвестной.

Нейрофиброматоз типа 1 является общим генетическим заболеванием с очень переменными симптомами, и он встречается у одного из каждых 2000-3000 родов. Лаборатория Медицинской Лаборатории Genomics собрала ДНК и выявила патогенную мутацию у более чем 10 000 не связанных с NF1 пациентов. Они включают в себя более 3000 различных мутаций, а мутационный спектр включает в себя микроделеции, делеции или дублирования одного или нескольких экзонов, сдвига кадров и бессмысленных мутаций, а также мутаций сплайсинга или missense.

Хотя до сих пор сообщалось только о четырех группах рецидивирующих мутаций с явными корреляциями генотипа и фенотипа, каждый из которых составлял лишь небольшой процент лиц, пораженных NF1, они вместе влияют на 5-10 процентов населения типа 1 нейрофиброматоза.

«Это уже значительная часть, но предстоит еще много работы, и еще предстоит определить, – сказал первый автор Магдалена Кочковская, доктор философии. «Тесное сотрудничество между клиницистами NF1 и молекулярными генетиками имеет решающее значение для своевременного раскрытия дополнительных корреляций, которые позволят персонализированной медицине, основанной на генотипе».

Источник:

https://www.uab.edu/news/research/item/9741-enlarged-genotype-phenotype-correlation-for-a-three-base -пара-делеция-в-нейрофиброматоз типа-1

      

Source link

Новое исследование по обновлению качества спермы для пар, пытающихся забеременеть

        

Могут ли врачи в клиниках бесплодия давать людям плохие советы? Д-р Da Li и доктор XiuXia Wang, которые являются клиницистами-исследователями Центра репродуктивной медицины больницы Shengjing в Шэньяне на северо-востоке Китая, думают так.

Недавние исследования лаборатории Ли и Вана, опубликованные в журнале Molecular and Cellular Proteomics, поднимают традиционную мудрость, что воздержание от попыток забеременеть может улучшить шансы пары на успех. Исследовательская группа работала с почти 500 парами, чтобы проверить, может ли пара ждать между попытками забеременеть, чтобы изменить свои показатели успеха.

«В течение многих лет мужчинам обычно рекомендуется ограничивать сексуальную активность, чтобы увеличить шансы на беременность», – сказал Ли. «Однако пришло время изменить наш разум».

Некоторые более ранние исследования показали, что сперма, полученная вскоре после самой последней эякуляции человека – в течение трех часов или около того – имела более быструю и более подвижную сперму, чем если бы мужчина воздерживался в течение нескольких дней до эякуляции снова. Но было непонятно, почему сперма изменилась или изменения повлияли на рождаемость. Поэтому исследователи создали несколько параллельных экспериментов для исследования.

Они смотрели на сперму отдельных субъектов после того, как они воздержались ни на несколько дней, ни на час или два, сравнивая объем спермы и подвижность спермы. Как отмечалось ранее, сперма из более коротких периодов воздержания двигалась быстрее.

Используя технику, называемую масс-спектрометрией, чтобы посмотреть на белковый состав образцов, команда обнаружила некоторые основные молекулярные различия. Большинство затронутых белков были вовлечены в клеточную адгезию, функцию, которая необходима сперматозоидам для слияния с яйцеклетками

Команда также наблюдала изменения в белках, участвующих в моторики и метаболизме сперматозоидов, особенно в белках, которые обрабатывают реактивные виды кислорода, побочный продукт производства сотовой энергии. Хотя для некоторых нормальных функций спермы необходимы реактивные виды кислорода, избыток может повредить генетический материал спермы.

Согласно результатам Ли, чем дольше сохраняется сперма, тем более уязвимы они к повреждению ДНК реактивным кислородом, что может нанести вред их способности формировать жизнеспособный эмбрион.

Чтобы выяснить, влияют ли изменения на сперму на фертильность, исследовательская группа также провела исследование около 500 пар, готовившихся к оплодотворению in vitro в клинике фертильности. Они попросили мужчин в контрольной группе для образцов спермы после нескольких дней абстиненции, тогда как мужчины в экспериментальной группе воздержались менее чем за три часа до подачи их образцов. Команда IVF проходила, как обычно, с двумя типами образцов, используя их для генерации и последующего имплантации эмбрионов.

«Типичный коэффициент рождаемости в когорте такого размера составляет около 30 процентов», – сказал Ли. В экспериментальной когорте живые существа были выше на треть.

«Наши данные показывают, что пары с относительно нормальными параметрами спермы должны иметь частый секс вокруг периода овуляции», – сказал Ли. «Это может повлиять на их усилия по созданию семьи». Между тем, лечение ЭКО в Центре репродуктивной медицины, которое лечит около 5000 бесплодных пар в год, также обновляется, чтобы использовать сперму из более близких эякуляций.

Ли сказал, что команда планирует продолжить работу с пациентами и будет проводить дальнейшие исследования, чтобы исследовать различия в посттрансляционных модификациях, которые его лаборатория наблюдала между типами образцов. «Это очень новая область, – сказал Ли. Но перспективы будущих родителей – захватывающие.

      

Source link

Исследования Salk у дрожжей приводят к уверенному выводу о гипомиелинирующей лейкодистрофии

        

Изучение фундаментальных аспектов биологии может иногда приводить к неожиданным выводам, которые непосредственно связаны с болезнями человека. В одном из последних примеров научной интуиции исследователи из Института Солка обнаружили, что важный механизм контроля качества в пекарских дрожжах тесно связан с гипомиелинизирующей лейкодистрофией, изнурительной болезнью, обнаруженной у детей.

. Результаты, сообщенные 7 сентября 2018 года в журнале eLife могут указывать на терапевтический подход к этому редкому заболеванию, а также для рассеянного склероза и других нейродегенеративных заболеваний.

«Это полное совпадение, что мы сделали это открытие», – говорит профессор Американского онкологического общества Salk Тони Хантер, старший автор газеты. «Мы бы не догадались, что этот дрожжевой белок будет таким образом играть роль в человеческой болезни».

Перед лицом генетического повреждения – от рака или других заболеваний – клетки мобилизуют молекулярные процессы, которые действуют как ремонтные бригады. В течение последнего десятилетия или около того одним фокусом лаборатории Хантера было исследование некоторых белков, которые регулируют эти процедуры ремонта посредством процесса, называемого сумоилированием. Добавление СУМО к белкам или сумоилирование действует как механизм контроля качества, чтобы сигнализировать клетке, что белок должен быть очищен.

В текущем исследовании научный сотрудник Salk Zheng Wang, первый автор статьи, создал генетический скрининг-тест у дрожжей, чтобы определить, какие белки полагаются на сумоилирование, чтобы функционировать должным образом. Он идентифицировал несколько субъединиц белкового комплекса под названием РНК-полимераза III, который играет важную роль в копировании ДНК в РНК – среди тех, которые были затронуты. Команда обнаружила, что, когда Pol III мутировался, клетки перестают расти, потому что мутант Pol III не может обеспечить достаточную передачу РНК (небольшие РНК, которые необходимы для клеток для синтеза белков). Однако этот дефект можно было бы спасти, уменьшив сумоиляцию в дрожжевых клетках

В то же время исследование с Pol III проходило в лаборатории Хантера, другие группы, изучающие гипомиелинирующую лейкодистрофию – нейродегенеративное заболевание, характеризующееся потерей защитной изоляции вокруг нервных клеток (миелин) – обнаружили, что это состояние было вызвано мутациями в Pol III. Хотя известно, что Pol III играет важную роль в регуляции клеточного роста, это было впервые, когда конкретное заболевание было связано с дефектами Pol III

Из-за потери изоляции миелина вокруг нервов люди с гипомиелинизирующей лейкодистрофией отсрочили развитие, умственные недостатки и нарушение движения. В настоящее время терапия отсутствует. Однако новые результаты лаборатории Hunter показывают, что одним из способов ограничить влияние этих мутаций может быть частичное подавление сумоиляции, которое, в свою очередь, блокирует эффекты мутированного Pol III

Исследованию все еще предстоит пройти долгий путь: сумоиляция важна и для многих других функций, поэтому ингибирование ее во всех клетках не будет полезным подходом. Кроме того, хотя новые результаты частично объясняют потерю миелина из-за генетической мутации, исследователи до сих пор не знают, почему эти мутации Pol III влияют на олигодендроциты – клетки, которые покрывают нервные аксоны миелином – в частности.

Лаборатория Хантера теперь работает в сотрудничестве с изучением моделей мыши, которые мутировали Pol III, чтобы исследовать влияние этих мутаций на эмбриональное развитие. Его группа также планирует изучить аналогичные мутации Pol III в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (iPSC), а также в других типах клеток, включая раковые клетки, чтобы попытаться получить более полное представление о механизмах, которые лежат в основе дефектов Pol III.

Источник:

https://www.salk.edu/news-release/research-in-yeast-leads-to-serendipitous-finding-about-a-central -nervous-система-беспорядок /

      

Source link

Путь MAPK обеспечивает нормальное развитие почек, показывает исследование

      

        

Распространенность заболеваний почек быстро растет из-за старения населения и увеличения числа таких заболеваний, как диабет. Кроме того, врожденные аномалии почки являются одними из наиболее часто встречающихся врожденных дефектов и играют решающую роль в развитии заболеваний почек.

В настоящее время единственным методом лечения этих заболеваний являются диализ и трансплантация, которые являются недостаточными и дорогостоящими с более высокой смертностью, чем в большинстве случаев рака

Разработка новых диагностических и терапевтических методов лечения заболеваний почек требует детального изучения механизмов, регулирующих развитие почек. Значительные успехи были достигнуты в недавних исследованиях в Университете Хельсинки, где путь MAPK, аберрации которого связаны со многими видами рака, был идентифицирован как ключевой регулятор конечного числа нефронов в зрелой почке.

Путь MAPK опосредует стимулы внеклеточного фактора роста к внутренней части клетки. Он имеет функции как в ядре клетки, где он контролирует ДНК путем связывания с целевыми областями, так и в цитозоле, где он регулирует активность многих различных белков.

Исследование, опубликованное в Stem Cell Reports показывает, что активность MAPK необходима не только для нормального пролиферации и дифференциации нефронов-предшественников, но также опосредует важнейшие взаимодействия предшественников нефронов с окружающей средой.

]

. Наши результаты показывают, что активность MAPK участвует в модулировании клеточной адгезии, которая постоянно требуется для разработки систем с целью обеспечения подвижности клеток и морфогенеза, объясняет главный исследователь Сату Кууре из Университета Хельсинки, Финляндия.

Модулятор активности активности MAPK уже давно активно используется для лечения больных раком. Это, наряду с опубликованными в настоящее время результатами, дает надежду на развитие регенеративной терапии на основе стволовых клеток в качестве новых методов лечения пациентов, страдающих заболеваниями почек.

– Использование модуляторов MAPK обеспечивает эффективную и точную активацию, а также инактивацию пути. Своевременное использование этого при дифференцировке органоидов, полученных из организма пациента, может значительно улучшить результат, предвидит Куур.

Источник:

https://www.helsinki.fi/en/news/health-news/signaling-pathway-frequently-altered-in-cancer-controls-normal -kidney-развитие

      

  

            

Опубликовано в: Новости медицинской науки | Новости медицинских исследований

Тэги: Врожденные дефекты, рак, клетка, диабет, диализ, ДНК, почка, смертность, ядро, пролиферация, исследование, стволовые клетки

            

      

Source link

Исследование показывает, как опасная бактерия делится своей генетической информацией

        

Бактерии очень подлые в своих усилиях по развитию резистентности к антибиотикам. Некоторые штаммы бактерий дополняют генетические инструкции о том, как они защищают себя и вызывают заболевания, и передают эту информацию соседним, наивным, бактериям – по существу отдавая своим коллегам защиту, необходимую им, чтобы выжить против нашего медицинского арсенала антибиотиков.

Если это не так плохо, передаваемая информация также позволяет принимающим бактериям передавать одну и ту же информацию другим, что означает, что способность противостоять антибиотикам и продуцировать токсины быстро распространяется от одной бактерии к другой.

Это пугающая мысль.

Ученые из Института биомедицинских исследований Университета Монаша и Центр передового опыта ARC в области усовершенствованной молекулярной визуализации, работающие с австралийским синхротроном, ответили на ключевой вопрос о том, как опасная бактерия Clostridium perfringens разделяет генетический информация.

C. perfringens ежегодно вызывает более миллиона случаев пищевого отравления в Соединенных Штатах и ​​вызывает быстро распространяющееся, фатальное состояние «газовой гангрены». Это также экономически важная причина болезни у цыплят, овец и крупного рогатого скота.

Команда, в том числе доктор Дауда Траоре, д-р Джесс Вишневски, д-р Вики Адамс, профессор Джулиан Руд и профессор Джеймс Уиссток, обнаружили информацию о том, как ранее неизвестный ген, называемый tcpK-функциями, помогает передать генетические инструкции (ДНК) для антибиотиков – сопротивление от одного C. perfringens бактерии другому.

Эти данные были опубликованы сегодня в Nature Communications .

Когда они первоначально идентифицировали новый ген, команда искала международные базы данных для получения информации о том, как это может работать.

«Мы не могли найти никаких подсказок о функции TcpK в любом месте», – сказал доктор Траоре.

«Он встречается только в C. perfringens и связанных с ним болезнетворных бактериях, но имеет решающее значение для того, чтобы бактерии распространяли резистентность к антибиотикам», – сказал д-р Адамс

Стрельба из высокоэнергетических рентгеновских лучей, созданных австралийским синхротроном в кристалле белка TcpK, исследователи смогли определить трехмерную молекулярную структуру белка.

«Наш структурный анализ показал, что молекула напоминает универсальный связывающий ДНК модуль, называемый крылатой спиралью-спиралью. Это был ключевой прорыв, который позволил нам обнаружить, что TcpK работает путем маркировки ДНК для переноса в другую бактерию, – сказал доктор Траоре.

Доктор Траоре и его коллеги ожидают, что это открытие облегчит будущие исследования, направленные на борьбу с распространением антибиотикорезистентности и генов токсинов.

      

Source link