Комбинация ингибитора PARP и иммунотерапии приводит к регрессии опухоли на моделях мышей SCLC

        

Исследователи из Онкологического центра доктора медицинских наук Андерсона при Техасском университете обнаружили, что комбинация иммунной контрольной точки и целевой терапии, которая блокирует нормальное восстановление повреждений ДНК (DDR), достигла значительной регрессии опухоли на мышиной модели мелкоклеточного рака легкого (SCLC), предлагая новый многообещающий подход к лечению пациентов с этим агрессивным раком.

Доклинические исследования, опубликованные сегодня в Cancer Discovery позволяют предположить, что ингибитор PARP олапариб и другие ингибиторы DDR индуцируют быстрый иммунный ответ и повышают чувствительность клеток SCLC к иммунотерапии, к которой они ранее были устойчивы.

Мелкоклеточный рак легкого, один из наиболее агрессивных видов рака, составляет около 15 процентов всех раковых заболеваний легких, диагностируемых в США, что составляет около 30 000 пациентов в год, пояснил Лорен Аверетт Байерс, доктор медицинских наук, доцент торакальной системы. Медицинская онкология головы и шеи и соответствующий автор исследования

По словам Байерса, стандартным лечением прогрессирующего SCLC является химиотерапия, но рецидив является обычным явлением, а средняя продолжительность жизни составляет всего около 12 месяцев. Около 30 лет в этом подходе не было никаких изменений, но в последнее время использование иммунотерапии в сочетании с химиотерапией стало новым стандартом. Тем не менее, преимущества минимальны для пациентов.

«Несмотря на то, что использование иммунотерапии революционизировало методы лечения рака легких, мы обнаружили, что мелкоклеточный рак легких может очень эффективно вырваться из иммунной системы, поэтому мы наблюдаем гораздо более низкую частоту ответа», – сказал Байерс. «Тем не менее, мы хотим сделать намного лучше для наших пациентов, и мы думаем, что есть много возможностей для дальнейшего улучшения».

Ранее Байерс обнаружил, что пути DDR были очень активны в SCLC, и блокирование этих путей с помощью лекарств, таких как ингибиторы PARP и CHK1, было эффективным при лечении SCLC в лаборатории. Кроме того, было показано, что раковые заболевания с обширным повреждением ДНК лучше реагируют на иммунотерапию.

«Таким образом, мы предсказали, что если мы объединим ингибиторы PARP или другие лекарства, которые вызывают повреждение ДНК, с иммунной терапией, мы можем увидеть гораздо большую реакцию на иммунную терапию», – сказал Байерс. «Мы обнаружили, что если мы добавим ингибиторы PARP или CHK1 к иммунотерапии, мы увидим резкое сокращение опухолей. Фактически, в некоторых случаях опухоли полностью исчезали».

Объединение ингибитора CHK1, прексазертиба или ингибитора PARP олапариба вместе с ингибитором иммунной контрольной точки против PD-L1 приводило к значительной регрессии опухоли на моделях мышей SCLC, тогда как одна только иммунотерапия не имела эффекта.

Комбинация ингибитора PARP и иммунотерапии приводила к полной регрессии у всех обработанных мышей всего за одну неделю, не оставляя опухолей, доступных для дальнейшего анализа. Комбинированное лечение CHK1 привело к полной регрессии у 60 процентов обработанных мышей.

Исследователи обнаружили, что ингибиторы DDR активируют иммунный ответ у мышей, что приводит к увеличению убивающих рак иммунных клеток в опухолях. Этот процесс контролировался путем STING, который обычно работает для обнаружения сигналов вирусной или бактериальной инфекции. В этом случае путь STING реагировал на повреждение ДНК, активируя иммунную систему, что делало клетки SCLC чувствительными к иммунотерапии.

«Я думаю, что результаты этого исследования действительно убедительны из-за драматической активности, которую мы наблюдали с комбинацией добавления таргетной терапии к иммунной терапии», – сказал Байерс. «Я думаю, что наши результаты могут быть быстро переведены в клинику для наших пациентов, а также для других типов рака».

Клинические испытания, тестирующие ингибиторы PARP или иммунотерапию для пациентов с SCLC, продолжаются. Байерс и коллеги надеются начать клинические испытания для изучения комбинированного подхода позже в этом году, и ожидают, что это также может быть эффективным при других типах рака, определяемых повышенным повреждением ДНК, таких как BRCA-мутантный рак молочной железы и рак яичников.

Это исследование было поддержано программой «Лунный рак Луна Shot ™», входящей в программу «Лунные выстрелы» доктора медицины Андерсона ™, совместными усилиями по ускорению развития научных открытий в клинических достижениях, которые спасают жизни пациентов.

«Поддержка Moon Shot действительно помогла нам ускорить работу в лаборатории и получить множество предварительных данных, которые показали, что это был многообещающий подход», – сказал Байерс. «Это позволило нам тогда получить дополнительное финансирование для расширения этой работы и продвижения ее к клинике».

Источник:

https://www.mdanderson.org/newsroom/small-cell-lung-cancer-may-respond-to-combination-of-immunotherapy-and -targeted-therapy.h00-159300678.html

      

Source link

IDT расширяет свои курьерские зоны в Великобритании

      

        

Объявлены новые курьерские зоны в Великобритании

Как сторонник исследований в эпоху геномики, Integrated DNA Technologies (IDT) расширяет свои курьерские зоны, чтобы гарантировать, что олиго с наивысшей точностью доступны за меньшее время и по той же цене для большего количества клиентов. Британские ученые, базирующиеся в Кембридже, Оксфорде и Лондоне – как внутри, так и вне орбиты M25 – теперь могут воспользоваться бесплатной службой доставки IDT на следующий день, что позволяет начинать и заканчивать проекты раньше.

IDT широко известен как ведущий производитель продуктов нуклеиновых кислот и геномных растворов. Все последовательности одноцепочечной и дуплексной ДНК производятся с лучшей в отрасли эффективностью связывания, что приводит к получению более качественных продуктов ДНК. Специализированные платформы позволяют компании поставлять самые чистые праймеры для ПЦР, зонды с двойной меткой для КПЦР, индексированные адаптеры и праймеры для слияния для секвенирования, а также различные передовые и нестандартные продукты. Исследователи могут быть уверены в целостности олиго благодаря масс-спектрометрическим трассам с электрораспылительной ионизацией (ESI), которые предоставляются бесплатно при каждом заказе, обеспечивая максимальную уверенность в качестве и согласованности.

IDT стремится помочь исследователям ускорить открытие. С 7 января -го наши клиенты в Великобритании теперь могут получать и использовать олиго-препараты IDT на следующий день после заказа. Многие из наших клиентов в Бельгии и некоторых частях Соединенных Штатов, которые уже получают выгоду от нашего обслуживания на следующий день, отмечают, что наша способность доставлять товары позволяет им делать больше за меньшее время ».

Рик Лейссенс, генеральный директор предприятия IDT в EMEA в Левене

Заказы, размещенные в курьерских зонах до 17:00, будут доставлены на следующий день без дополнительных затрат, что позволит исследователям получать неизменно надежные данные с непревзойденным качеством олиго IDT. Кроме того, ученый может воспользоваться предложением получить десять бесплатных 25 нмоль ДНК-олиго, посетив целевую страницу для промо-кода.

      

  

Source link

Вейперы развивают связанную с раком дерегуляцию генов у курильщиков сигарет

        

Если вы думаете, что вейпинг – это добро, подумайте еще раз.

Небольшое исследование USC показывает, что у пользователей электронных сигарет развиваются те же молекулярные изменения, связанные с раком, в тканях полости рта, что и у курильщиков, что усиливает опасения, что электронные сигареты не являются безвредной альтернативой курению.

Исследование, опубликованное на этой неделе в Международном журнале молекулярных наук проводилось на фоне быстро растущего рынка электронных сигарет и растущего беспокойства в области общественного здравоохранения. Положительным моментом является то, что недавнее исследование показало, что вейпинг почти вдвое эффективнее других никотинозаместительных методов лечения, помогающих бросить курить.

Но среди подростков вейпинг сейчас превосходит курение, и есть свидетельства того, что употребление электронных сигарет приводит к никотиновой зависимости и курению в будущем у подростков.

«Существующие данные показывают, что пары электронных сигарет – это не просто« водяные пары », как полагают некоторые люди», – сказал Ахмад Бесаратиния, адъюнкт-профессор Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии и старший автор исследования. «Хотя концентрации большинства канцерогенных соединений в продуктах электронной сигареты намного ниже, чем концентрации в сигаретном дыме, безопасного уровня воздействия канцерогенов не существует».

Besaratinia подчеркнула, что молекулярные изменения, наблюдаемые в исследовании, не являются раком или даже предварительным раком, а скорее ранним предупреждением о процессе, который потенциально может привести к раку, если его не остановить.

Исследователи изучили экспрессию генов в оральных клетках, собранных у 42 пользователей электронных сигарет, 24 курильщиков сигарет и 27 человек, которые не курили и не вейпировали. Экспрессия генов – это процесс, посредством которого инструкции в нашей ДНК превращаются в функциональный продукт, такой как белок. Определенные изменения в экспрессии генов могут привести к раку.

Они сфокусировались на эпителиальных клетках полости рта, которые выстилают рот, потому что более 90 процентов связанных с курением злокачественных новообразований происходит в эпителиальной ткани, а рак полости рта связан с употреблением табака.

Как курильщики, так и вейперы продемонстрировали аномальную экспрессию или дерегуляцию в большом количестве генов, связанных с развитием рака. Двадцать шесть процентов нерегулируемых генов у пользователей электронных сигарет были идентичны найденным у курильщиков. Тем не менее, некоторые нерегулируемые гены, обнаруженные у пользователей электронных сигарет, но не у курильщиков, вовлечены в рак легких, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак яичников и лейкоз

.

Besaratinia и его команда планируют повторить свои выводы в большей группе субъектов и исследовать механизмы, вызывающие дерегуляцию генов. Он также запускает еще один эксперимент, в котором курильщики переходят на электронные сигареты; он хочет увидеть, происходят ли какие-либо изменения в регуляции генов после переключения.

«По большей части, участники настолько же любопытны, насколько мы должны знать, безопасны ли эти продукты», – сказал он.

      

Source link

Открытие сгустка крови может привести к разработке более эффективных методов лечения заболеваний крови

        

Ученые обнаружили новые способы, которыми организм регулирует сгустки крови, открытием, которое однажды могло бы привести к разработке более эффективных методов лечения, которые могли бы помочь предотвратить и лечить состояния, включая болезни сердца, инсульт и сосудистую деменцию.

Команда, возглавляемая Университетом Эксетера и финансируемая Британским фондом сердца, разработала новую методику, которая позволяет им одновременно измерять свертываемость крови и образование свободных радикалов.

Свободные радикалы – это нестабильные молекулы, содержащие неспаренные одиночные электроны, стремящиеся к спариванию. Это делает эти молекулы очень реактивными и способными модифицировать белок, липиды и ДНК. Среди других нежелательных эффектов свободные радикалы играют роль в образовании тромбов, которые, в свою очередь, считаются ключевым фактором в развитии ряда состояний, включая болезни сердца, инсульт, деменцию и состояния, связанные с воспалением. такие как артрит.

Новая методика описана в исследованиях, опубликованных в Haematologica . Метод сочетает в себе электронный парамагнитный резонанс, передовой метод обнаружения свободных радикалов, с агрегометрией клеток крови, признанным методом измерения свертываемости крови. Команда успешно использовала эту технику на мышах и в клетках человека. Они нацелены на то, чтобы лучше понять, как функционируют клетки крови, что поможет разрабатывать новые лекарственные препараты против заболеваний, связанных со свертыванием крови, или проверить риск заболеваний, связанных со свертыванием крови, у пациентов.

Д-р Джордано Пула из Медицинского факультета Университета Эксетера руководил исследованием. Он сказал: «Мы очень рады открыть для себя эту новую технику и ее потенциал, чтобы понять, как развиваются заболевания кровеносных сосудов. Впервые мы теперь можем одновременно измерять свертываемость крови и образование свободных радикалов. Мы знаем, что они играют ключевую роль. роль в повреждении кровеносных сосудов, вызванном старением, диабетом, ожирением и хроническим воспалением. В настоящее время мы используем эту технику в наших усилиях по разработке нового лечения для защиты кровеносных сосудов при таких заболеваниях, как болезни сердца, инсульт, ожирение и сосудистая деменция. . "

Исследовательская группа, в которую входят сотрудники лаборатории профессора Патрика Пагано из Университета Питтсбурга (США), обнаружила, что ферменты НАДФН-оксидазы критически важны для генерации свободных радикалов, стимуляции свертывания крови и стимуляции повреждения кровеносных сосудов у пациентов.

Профессор Джереми Пирсон, младший медицинский директор Британского фонда сердца, сказал: «Благодаря финансированию BHF д-р Пула разработал улучшенный метод исследования части процесса свертывания крови, который фокусируется на способах слипания тромбоцитов из образцов крови. вместе.

«Этот метод может быть полезен для будущих исследований, посвященных изучению новых методов лечения тромбоцитов при таких заболеваниях, как диабет, при которых происходит свертывание и повышается риск сердечного приступа или инсульта».

      

Source link

Новое исследование стремится понять, как колибактин вызывает рак

        

Исследование исследует, как соединение повредило ДНК, чтобы понять его связь с раком

Более десяти лет ученые работали над пониманием связи между колибактином, соединением, продуцируемым некоторыми штаммами E. coli и колоректальный рак, но затруднены их неспособностью изолировать соединение.

Поэтому вместо этого Эмили Бальскус решила сосредоточиться на том беспорядке, который она оставляет позади.

Профессор химии и химической биологии Бальскус и его коллеги являются авторами нового исследования, целью которого является понять, как колибактин вызывает рак, точно определяя, как химическое вещество реагирует с ДНК с образованием аддуктов ДНК. Исследование описано в статье от 15 февраля, опубликованной в Science .

«С 2006 года известно, что у некоторых кишечных комменсальных бактерий существует ряд генов – в основном у штаммов E.coli – которые дают им возможность создавать молекулы, которые могут привести к повреждению ДНК Бальск сказал. «За прошедшие годы был проведен ряд исследований, которые показали корреляцию между обилием бактерий, несущих этот путь, и раком у людей, а множественные мышиные модели колит-ассоциированного рака колита показали, что этот специфический набор генов … . Может влиять на прогрессирование опухоли и инвазивность. "

К сожалению, соединение, созданное по этому пути – колибактин – до сих пор ускользало от усилий по его изоляции, оставляя исследователей в неведении относительно того, как оно работает.

«Моя лаборатория начала изучать это, потому что нас интересовала проблема, как вы можете понять молекулу, которую вы не можете выделить», – сказал Балькус. «И краткое изложение нашей ранней работы по пониманию колибактина заключалось в том, что неожиданно мы и другие группы, работавшие над этим путем, обнаружили, что в этом природном продукте содержится то, что называется циклопропановым кольцом».

Это та химическая структура, которая, по мнению Балькуса и его коллег, образует колибактиновую «боеголовку» – отчасти потому, что подобные структуры обнаруживаются в других, не связанных между собой молекулах, способных вызывать прямое повреждение ДНК в результате реакции с ним.

«Когда мы осознали это, мы предположили, что прямое взаимодействие с ДНК может быть важным для генотоксической активности колибактина», – сказал Балькус. «Это осветило новую стратегию получения информации о структуре колибактина – вместо того, чтобы пытаться изолировать саму молекулу, мы могли бы выделить и охарактеризовать аддукты ДНК или продукты реакции с ДНК».

Однако изолировать эти аддукты ДНК нелегко.

Чтобы сделать это, Балькус и ее команда обратились к Сильвии Бальбо, профессору Школы общественного здравоохранения Университета Миннесоты, которая разработала новую методику идентификации аддуктов ДНК на основе того, как они фрагментируются в масс-спектрометре высокого разрешения.

«То, что мы сделали, что, как мне показалось, было очень захватывающим экспериментом, – это взятие штамма E.coli который мог продуцировать колибактин и мутантный штамм с тем же генотипом, за исключением того, что это не У меня есть генный кластер, который производит колибактин », – сказал Балькус. «Мы инкубировали эти штаммы с человеческими клеточными линиями … и изолировали ДНК от обоих наборов клеток, поместили ее в масс-спектрометр и сравнили обилие различных аддуктов ДНК в образцах, поэтому мы смогли найти аддукты ДНК, которые были генерируется только в клетках, которые были обработаны генотоксин-продуцирующими бактериями. "

Вооружившись этой информацией, Бальскус сказал, что их следующей задачей было понять химическую структуру этих аддуктов.

«Похоже, что они получены из колибактина, основанного на фрагментации в масс-спектрометре, но этого недостаточно для определения химической структуры», – сказал Балькус. «То, что исследователи в моей лаборатории сделали, и это было героическим усилием, заключалось в том, чтобы химически синтезировать стандарт … и затем мы сравнили его с аддуктами, продуцируемыми в клетках, и они были одинаковыми»

Чтобы продемонстрировать, что процесс также работал на живых животных, команда сотрудничала с Венди Гарретт в Гарварде Т.Х. Школа общественного здравоохранения Чана, для проведения эксперимента, в котором мышей без микробов колонизировали штаммами E. coli который мог и не мог производить колибактин.

«Мы показали, что мы смогли обнаружить те же самые аддукты ДНК в эпителиальной ткани толстой кишки мышей с помощью штаммов, продуцирующих колибактин», – сказал Балькус. «Это говорит нам о том, что вся химия, которую мы и другие делали ex vivo, действительно может иметь отношение к тому, что происходит in vivo».

В дальнейшем Бальскус надеется выяснить, можно ли обнаружить те же самые аддукты в образцах от пациентов, и понять, какие специфические повреждения ДНК вызывает колибактин и влияют ли они на развитие рака.

И теперь, когда исследователи хорошо понимают химическую структуру аддуктов ДНК, созданных колибактином, Бальскус сказал, что они могут работать в обратном направлении к самой молекуле.

«Аддукты, которые мы определили, скорее всего, происходят от разложения более крупных видов», – сказал Балькус. «Таким образом, мы все еще пытаемся разгадать эту химическую загадку и работаем над выяснением, какой может быть полная структура».

В конце концов, Бальскус сказал, что результаты также предполагают, что аддукты ДНК могут быть использованы в качестве ключевого биомаркера для активности таких соединений, как колибактин и другие потенциальные канцерогены, происходящие из активности кишечных микробов.

«До этого момента, когда люди искали организмы, способные производить эти соединения, повреждающие ДНК, они искали гены биосинтеза», – сказал Балькус. «Это говорит вам о генетическом потенциале, но не говорит о том, что повреждение ДНК действительно произошло, и мы знаем из других областей токсикологии, что если у вас есть хорошие биомаркеры для прогнозирования канцерогенеза, это может быть очень полезно, если вы думаете об оценке рака» риски.

«Пока еще очень рано, но это одна из областей, где наша работа может потенциально привести», – продолжила она. «Еще слишком рано знать, играет ли колибактин причинную роль в развитии опухолей у людей, но мы хотели бы иметь более эффективные способы мониторинга предрасположенности к раку толстой кишки».

      

Source link

Ученые проливают свет на повреждающие эффекты клеток, связанные со старением

        

Некоторые из разрушающих клеточных эффектов, связанных со старением, можно предотвратить, манипулируя крошечными частями клеток, как показывают исследования.

Ученые пролили свет на то, как вред, наносимый старением – жизненно важным клеточным процессом, играющим ключевую роль при заболеваниях старения, – можно контролировать или даже остановить.

Исследователи говорят, что результаты могут иметь отношение к возрастным заболеваниям, включая рак и диабет, хотя они предупреждают, что необходимы дальнейшие исследования.

Во время старения клетки перестают делиться. Это может быть полезно для содействия заживлению ран и предотвращения чрезмерного роста, наблюдаемого при раке.

Некоторые аспекты старения также вредны и могут привести к повреждению тканей и ухудшению здоровья клеток, что наблюдается при заболеваниях старшего возраста.

Ученые из Отдела генетики человека Совета медицинских исследований и Эдинбургского центра исследований рака в Университете Эдинбурга сосредоточили внимание на цепи вредных процессов, вызываемых старением, известных как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP).

SASP – это каскад химических сигналов, которые могут способствовать повреждению клеток в результате воспаления.

Исследователи показали, что манипулирование ядерными порами клетки, через которые молекулы попадают в сердце клетки, предотвращает запуск SASP.

Результаты также показывают, что ДНК должна была быть реорганизована в пространстве внутри ядра клетки для запуска SASP.

Исследователи говорят, что исследование проливает свет на фундаментальную работу клетки и может сыграть важную роль в понимании старения клетки.

Исследование, опубликованное в Гены и развитие финансировалось Советом по медицинским исследованиям и компанией Cancer Research UK.

Профессор Венди Бикмор, директор Отдела генетики человека при Медицинском исследовательском совете Эдинбургского университета при Университете генетики и молекулярной медицины, который руководил исследованием, сказал: «Эти результаты дают нам более четкое понимание того, как старение вызывает клетку Ущерб. Несмотря на то, что мы в некоторой степени не в состоянии остановить ущерб, вызванный процессом старения, мы надеемся, что это продвижение откроет возможности для изучения того, как мы можем замедлить часть вреда, вызванного старением. Это может иметь отношение к многие условия, которые имеют тенденцию влиять на нас, когда мы становимся старше. "

Доктор Линдсей Уилсон, руководитель программы по генетике, эпигенетике и геномике в Медицинском исследовательском совете, добавил: «Это исследование важно, потому что оно дает ценную информацию о том, как клетки реагируют на повреждения и стресс. Старение является важным механизмом самозащиты. но иногда это также может быть вредно. Работа профессора Бикмора предлагает способы, с помощью которых ученые будущего могли бы воздействовать на эти вредные эффекты, например, при возрастных заболеваниях ».

Источник:

https://www.ed.ac.uk/news/2019/study-sheds-light-on-damage-linked-to-ageing

      

Source link

Исследование открывает новую терапию для агрессивного рака крови

        

Острый миелолейкоз (ОМЛ) является наиболее распространенной формой острого лейкоза. Характеризуется увеличением количества злокачественных клеток-предшественников миелоидов за счет зрелых клеток крови. Только двадцать пять процентов всех пациентов с ОМЛ выживают через пять лет после первоначального диагноза. Поэтому существует настоятельная необходимость углубить знания об этой форме рака крови и разработать новые терапевтические подходы.

Исследование, проведенное исследователями из Института исследований рака им. Людвига Больцмана, Vetmeduni Vienna и Medical University Vienna, в настоящее время определило возможный подход к лечению пациентов с AML, которые несут мутированную онкогенную изоформу белка C / EBPα. Согласно результатам, опубликованным в лейкемии, взаимодействие мутированного белка с эпигенетическим регулятором, так называемым комплексом MLL1, представляет собой специфическую уязвимость клеток AML с мутациями CEBPA. Если комплекс MLL1 был функционально ингибирован, клетки AML подвергались клеточной гибели. Посредством целенаправленного ингибирования MLL1 связанный с раком блок при нормальном созревании клеток крови потенциально может высвобождаться у больных пациентов с ОМЛ.

Сосредоточение внимания на злокачественной изоформе важного фактора развития крови

Транскрипционный фактор CCAAT / энхансер, связывающий белок альфа-C / EBPα, является важным регулятором развития крови, так как он контролирует критические этапы созревания клеток крови. Однако у десяти-пятнадцати процентов всех пациентов с ОМЛ ген CEBPA содержит мутации, которые препятствуют образованию правильной изоформы белка.

«У пациентов с ОМЛ большинство мутаций происходит в N-концевой части гена CEBPA. Это приводит к выработке укороченного белка C / EBPα, изоформы p30, который отвечает за поддержание клеток в незрелом состоянии и Таким образом, может вызвать лейкемию ", объясняет Луиза Шмидт, первый автор исследования, чья работа была профинансирована из стипендии Австрийской академии наук (DOC).

Вариант онкогенного белка C / EBPα p30, который избыточно продуцируется в результате мутации, использует эпигенетические механизмы для контроля экспрессии генов в клетках лейкемии.

Онкогенный вариант белка требует функционального комплекса эпигенетического регулятора

Известно, что эпигенетические процессы могут контролировать экспрессию генов. Также было показано, что изоформа C / EBPα p30 использует эти процессы для регуляции паттернов экспрессии генов лейкозных клеток. Этот онкогенный вариант связывается с промоторами определенных генов и рекрутирует хроматин-модифицирующие комплексы, включая гистонметилтрансферазы. Одним из таких партнеров по взаимодействию является комплекс MLL1, который необходим для активации транскрипции и, как было показано, имеет решающее значение для поддержания гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток.

«Используя комбинацию биохимического, генетического и фармакологического подходов, мы теперь смогли показать, что комплекс гистонметилтрансферазы MLL1 является критической уязвимостью при ОМЛ с мутациями CEBPA», – говорит Шмидт. Глобальные исследования взаимодействий белок-ДНК показали, что паттерн связывания изоформы C / EBPα p30 сильно перекрывается с таковым у MLL1. Это предполагает взаимодействие и взаимодействие этих двух факторов, что было подтверждено дополнительными биохимическими экспериментами.

Таргетирование функции комплекса MLL1 с помощью CRISPR / Cas9-опосредованного мутагенеза белка MLL1 дополнительно продемонстрировало, что рост клеток AML с мутациями CEBPA зависит от правильной сборки и закрепления хроматина в комплексе MLL1. В соответствии с этими результатами клетки AML с мутациями CEBPA были высокочувствительными к фармакологическому ингибированию комплекса MLL1 специфическими низкомолекулярными ингибиторами. Ингибирование комплекса MLL1 нарушало пролиферацию и вызывало гибель клеток AML с мутациями CEBPA. Кроме того, обработка CEBPA-мутированных клеток AML ингибиторами комплекса MLL1 обратила блок дифференцировки раковых клеток и восстановила нормальное созревание клеток крови.

Флориан Гребен, руководитель исследования в Институте исследования рака им. Людвига Больцмана и в Ветмедуни, Вена, настроен оптимистично: «Результат, что C / EBPα p30 требует функционального комплекса MLL1 для контроля программ экспрессии онкогенных генов, обнаруживает высокую чувствительность CEBPA-мутированный AML для ингибирования функции комплекса MLL1. Эти результаты расширяют наше понимание CEBPA-мутированного AML и идентифицируют комплекс MLL1 как потенциальную терапевтическую мишень для этого заболевания ".

Источник:

https://www.vetmeduni.ac.at/en/infoservice/press-releases/press-releases-2019/new-therapy-for-aggressive -blood-рак-обнаружил /

      

Source link

Низкая физическая подготовленность в подростковом возрасте, связанная с более поздним получением пенсии по инвалидности

      

        

Ожирение или низкая физическая подготовка в подростковом возрасте тесно связаны с пенсией по инвалидности в более позднем возрасте. Это показано в исследовании более миллиона шведских мужчин, опубликованном в Анналы внутренней медицины исследователями из Каролинского института

.

Во многих странах пенсии по инвалидности назначаются лицам трудоспособного возраста, которые, вероятно, никогда больше не будут работать полный рабочий день из-за хронического заболевания или травмы, диагностированной врачом.

Помимо того, что пенсии по инвалидности являются важным показателем хронических заболеваний, они также связаны с высокими социальными издержками.

Исследователи из Karolinska Institutet в Швеции и Университета Гранады в Испании провели исследование, оценивающее кардиореспираторную пригодность и вес для более чем 1 миллиона мужчин в возрасте от 16 до 19 лет. Использовались данные шведского реестра призывников на военную службу. Затем исследователи рассмотрели, кто в дальнейшем получит пенсию по инвалидности.

За средний период наблюдения 28,3 года данные показали, что низкая кардиореспираторная подготовленность была тесно связана с более поздним получением пенсии по инвалидности по всем причинам. Ожирение также было связано с повышенным риском получения пенсии по инвалидности, причем наибольшие риски отмечались при тяжелом / патологическом ожирении.

Важный маркер независимо от массы тела

Однако, исследователи отметили, что по сравнению с непригодностью, умеренная или высокая физическая форма была связана с более низким риском инвалидности, независимо от ИМТ. По мнению исследователей, это означает, что физическая форма является важным показателем здоровья независимо от массы тела.

«Наши результаты подтверждают значимость кардиореспираторной подготовленности и здоровой массы тела в подростковом возрасте как важных маркеров будущего здоровья», – сказал Понтус Хенрикссон, исследователь из Отдела биологических наук и питания, Karolinska Institutet, и первый автор исследования.

Источник:

https://ki.se/en/news/low-physical-fitness-in-adolescence-linked-to-higher-risk-of-disability -Pension-позже в жизни

      

  

            

Опубликовано в: Новости детского здоровья | Новости медицинских исследований | Новости здравоохранения

Теги: индекс массы тела, рак, клетка, рак шейки матки, хромосома, хроническое заболевание, инвалидность, ДНК, лекарства, лимфома Ходжкина, печень, заболевание печени, лимфома, медицина, питание, ожирение, ОКТ, исследование, курение

            

      

Source link

ВПЧ, скорее всего, не передается через руку, показывает исследование

        

Вирус папилломы человека, широко известный как ВПЧ, представляет собой вирус, который поражает кожу и область гениталий, во многих случаях приводя к различным видам рака половых органов, анального канала и ротоглотки у мужчин и женщин. Существуют убедительные доказательства того, что проникающий генитальный секс и оральный секс могут передавать ВПЧ. Однако, несмотря на то, что ВПЧ также часто выявляется в руках, вопрос о том, могут ли контакты на гениталиях передавать ВПЧ, долгое время был предметом дискуссий среди исследователей.

Новое исследование, проведенное учеными медицинского факультета Университета Макгилла и опубликованное в журнале «Ланцетные инфекционные заболевания», направлено на решение этой дискуссии. Их вывод: в отличие от генитального положительного ВПЧ, наличие ВПЧ в руке не увеличивает риск передачи ВПЧ сексуальному партнеру.

Типы ВПЧ в руке, как правило, совпадают с типами ваших собственных и гениталий вашего партнера, объясняет доктор Талия Малагон, научный сотрудник McGill под руководством доктора Эдуардо Франко из отделения онкологии им. Джеральда Бронфмана, и первый автор статьи. , Это привело к тому, что некоторые исследователи выдвинули гипотезу о том, что половых контактов со стороны половых органов может быть достаточно для передачи инфекции ВПЧ. «То, что мы обнаруживаем ДНК ВПЧ в руке, не обязательно означает, что вирусные частицы жизнеспособны или что их достаточно, чтобы вызвать инфекцию», – отмечает доктор Малагон. «ДНК могла быть просто отложена на руке, потому что человек недавно занимался сексом или касался собственных гениталий».

В то время как другие исследования рассматривали ВПЧ в руках половых партнеров ранее, исследование МакГилла является крупнейшим и первым, которое явно распутывает, может ли передача ВПЧ от руки к гениталию происходить независимо от передачи от половых органов к гениталиям. Полученные результаты являются убедительным доказательством того, что передача ВПЧ от руки к гениталию маловероятна. «Действительно, мы обнаружили, что большинство ВПЧ, обнаруженных в руке, вероятно, произошло от собственной генитальной инфекции ВПЧ человека», – говорит доктор Франко, заведующий отделением онкологии им. Джеральда Бронфмана в Макгилле и старший автор статьи

.

Использование когорты из исследования HITCH

Увидев данные другой исследовательской группы, показывающие, что сексуальные партнеры, как правило, имеют одинаковые типы ВПЧ как в руках, так и в половых органах, исследователи поняли, что могут легко изучить этот вопрос в своем собственном исследовании HITCH, но с гораздо большим размером выборки. , «Мы нашли те же результаты, что и в предыдущем исследовании, но решили сделать еще один шаг вперед, контролируя инфекции в руках и гениталиях, чтобы распутать их, и что были ответственны за инфекции рук или половых органов. Передача ВПЧ между партнерами », – говорит доктор Малагон.

Команда завербовала сотни гетеросексуальных партнеров, которые согласились предоставлять образцы рук и половых органов каждые несколько месяцев. Они генотипировали свои образцы для ДНК ВПЧ и анализировали характер заражения с течением времени, чтобы определить, кто и где заразился. Люди с большей вероятностью становились ВПЧ-положительными с течением времени, когда их партнер был ВПЧ-положительным в половых органах или руках. Однако мы обнаружили, что риск заражения был в значительной степени обусловлен генитальной инфекцией ВПЧ у партнеров, и что после того, как мы учли это, риск заражения больше не коррелировал с инфекцией ВПЧ в руках.

Д-р. Малагон отмечает, что результаты не обязательно означают, что невозможно передать ВПЧ от генитального секса. «Это просто означает, что если передача ВПЧ от руки к гениталию действительно происходит, мы ее не наблюдали, и поэтому редко и вряд ли можно объяснить, как передается большинство ВПЧ».

Вакцинация остается лучшим средством защиты

«ВПЧ очень распространен, и большинство сексуально активных взрослых инфицируются ВПЧ в какой-то момент своей жизни, даже не осознавая этого, до того, как их очистит иммунная система», – объясняет доктор Франко. «Наше исследование показывает, что у вас гораздо больше шансов получить и передать ВПЧ через проникающий генитальный контакт, чем при выполнении полового контакта с руками. Презервативы могут снизить риск инфицирования, но они обеспечивают лишь частичную защиту. Наиболее эффективная профилактика от инфекции и рака. Поэтому причиной ВПЧ является вакцинация. Женщины также могут пройти обследование, чтобы предотвратить развитие ВПЧ-инфекции до рака шейки матки ».

Источник:

https://www.mcgill.ca/newsroom/channels/news/new-study-shows-hpv-not-likely-transmittable-through-hand -294517

      

Source link

Исследователи идентифицируют гены, которые делают бактерии Staphyloccocus устойчивыми к лечению

        

Команда под руководством Рутгерса обнаружила два гена, которые делают некоторые штаммы вредных бактерий Staphyloccocus устойчивыми к обработке медью, мощным и часто используемым антибактериальным средством.

Открытие показывает, что золотистый стафилококк может приобретать дополнительные гены, которые способствуют развитию инфекций и устойчивости к антибактериальным препаратам, и может открыть новые пути для разработки антибактериальных препаратов, согласно исследованию в Journal of Biological Chemistry .

. ]

Исследователи из Университета Рутгерс-Нью-Брансуик обнаружили два гена в некоторых штаммах S. aureus бактерии. Гены защищают микробов от меди, которая все чаще используется в глобальной борьбе с тяжелыми инфекциями.

Бактерия Staphylococcus aureus – ведущая причина серьезных и опасных для жизни инфекций в США – обладает высокой устойчивостью к антибиотикам. Некоторые штаммы S. aureus недавно приобрели гены, встроенные в их геном в кусочки ДНК, называемые транспозонами. ДНК может передаваться из одного организма в другой, и транспозоны помогают приобретенной ДНК быстро стать постоянной частью хромосомы реципиента.

Транспозоны способствуют распространению генов, которые могут привести к появлению бактерий, которые устойчивы к антибиотикам и чаще вызывают заболевания. Недавно обнаруженные гены закодированы в транспозоне.

Этот процесс, вероятно, способствовал недавней эпидемии стафилококковых инфекций в Северной Америке, по словам Джеффри М. Бойда, старшего автора исследования и доцента кафедры биохимии и микробиологии в Школе экологических и биологических наук Рутгерса.

Медь использовалась в течение тысяч лет для стерилизации ран и питьевой воды, и недавно больницы начали использовать ее против бактерий, обнаруженных на медицинских инструментах и ​​других поверхностях. Но два недавно открытых гена, названные copB и copL, кодируют белки, которые помогают удалять медь из S. клетки aureus и препятствуют его проникновению.

Гены могут способствовать выживанию S. aureus в условиях, таких как в больницах, которые могут привести к инфекциям – и / или они могут привести к S. штаммы aureus с более высоким сопротивлением меди.

S. бактерии aureus живут на коже. Они являются основной причиной серьезных и опасных для жизни инфекций отчасти потому, что многие штаммы S. aureus такие как MRSA и VRSA, обладают высокой устойчивостью к антибиотикам.

Ученые Rutgers, в сотрудничестве с учеными из Университета Буффало, также раскрыли трехмерную структуру белка copL в B. subtilis бактерия, родственник S. aureus используя методы ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Эти методы также использовались для определения области, где медь связывается с поверхностью белка.

«Эта структура обеспечивает основу для рациональной разработки лекарств и может привести к новому пути к открытию антибактериальных лекарств», – сказал соавтор Гаэтано Т. Монтелайоне, председатель Джерома и Лорейн Арести и заслуженный профессор кафедры молекулярной биологии. и биохимия в Школе искусств и наук. Он также связан с Центром передовых биотехнологий и медицины.

Источник:

https://news.rutgers.edu/scientists-discover-genes-help-harmful-bacteria-thwart-treatment/20190207#.XGEsqlUzbct

      

Source link

Вложенный CRISPR без клонирования использует длинные фрагменты ДНК для эффективного редактирования генов

      

        

CRISPR – это метод, который революционизирует биомедицинские исследования благодаря высокоточному редактированию генома. Однако, несмотря на то, что он позволяет с относительной легкостью создавать или исправлять мутации, состоящие из одного или нескольких нуклеотидов, он все же имеет ограничения при введении более крупных фрагментов ДНК в геном. Например, геномная вставка гена, который продуцирует флуоресцентный белок, такой как широко используемый GFP, страдает от низкой эффективности и включает сложные этапы клонирования.

Группа доктора Церона из Института биомедицинских исследований Bellvitge (IDIBELL) использовала модельный организм Caenorhabditis elegans для оптимизации методики, что привело к разработке метода, называемого Nested CRISPR. Этот метод без клонирования включает в себя вставку длинных фрагментов ДНК в два этапа. На первом этапе небольшая часть (менее 200 нуклеотидов) длинного фрагмента вставляется в геном. На втором этапе этот небольшой фрагмент служит «гнездом» или «посадочной площадкой» для эффективной вставки более длинного фрагмента (приблизительно одного килобаза).

Эта недавно опубликованная работа в Genetics журнале Американского генетического общества, вызывает беспрецедентный интерес и достигла самого высокого рейтинга с точки зрения оценки журнала. Модельные организмы с коротким жизненным циклом, такие как C. Элеганс позволяют исследователям исследовать как возможности, так и ограничения CRISPR. Эта работа является частью докторской диссертации Джереми Виченсио, удостоенной престижной стипендии INPHINIT La Caixa. Джереми вместе с докторами наук Кармен Мартинес и Ксенией Серрат провели сотни микроинъекций в C. зародышевая линия elegans и тысячи генотипов, чтобы убедительно и убедительно продемонстрировать эффективность нового метода, Nested CRISPR.

В качестве молекул ДНК для репарации, Nested CRISPR использует коммерческие олигонуклеотиды для первого этапа и универсальные продукты ПЦР для второго. Это облегчает крупномасштабные эксперименты, позволяя пометить сотни генов флуоресцентными белками. Кроме того, поскольку вложенный CRISPR является модульным, дополнительные пептиды или представляющие интерес белки также могут быть интегрированы в комбинации с этими флуоресцентными белками. Например, в настоящее время группа работает над мечением этих флуоресцентных белков пептидами, которые позволяют их деградации контролируемым образом.

Наконец, моделирование заболеваний в C. Группа elegans под руководством доктора Церона из IDIBELL намеревается использовать Nested CRISPR для замены генов в C. Элеганс со своими коллегами-людьми. Это побудило бы использовать эту небольшую нематоду в качестве многоклеточной модели для изучения влияния мутаций человека, связанных с болезнью. Эта система представляет значительный интерес в области персонализированной медицины, поскольку она может быстро и эффективно дать прогноз относительно патогенности мутации или изменения генома (известных как полиморфизмы).

Источник:

http://www.idibell.cat/en/whats-on/noticies/novel-method-nested-crispr-enables-efficient-genome-editing -Использование-длинный днао

      

  

            

Опубликовано в: Молекулярная и структурная биология | Genomics

Метки: Caenorhabditis elegans, клонирование, CRISPR, ДНК, флуоресцентный белок, ген, гены, генетика, геном, редактирование генома, геном, зародышевая линия, медицина, модельные организмы, мутации, нуклеотиды, олигонуклеотиды, персонализированная медицина, белок, исследования

            

      

Source link

IDT поддерживает инновационные проекты в области синтетической биологии с помощью грантовой программы

        

Демонстрируя свою приверженность поддержке исследований в области синтетической биологии, Программа грантов для начинающих в области синтетической биологии Integrated DNA Technologies (IDT) вновь оказала помощь инновационным стартапам в их миссиях, направленных на обеспечение устойчивого производства, здоровья человека и / или гуманитарные причины.

Программа предоставляет крайне необходимые продукты синтетической биологии, предназначенные для поддержки следующего поколения компаний, стремящихся воздействовать на эти важные области с помощью синтетической биологии.

В недавней статье DECODED рассказывается о победителях, в том числе о том, как программа грантов поможет им в достижении их целей. Конкурс грантов предназначен для того, чтобы дать возможность этим очень ранним компаниям получить доступ к важным продуктам синтетической биологии, необходимым для проверки и продвижения своей концепции.

Программа грантов была открыта для организаций из США в возрасте до пяти лет, в которых работало менее 50 человек, и которые не завершили сбор средств после Серии А. Заявители были оценены по влиянию / выгоде для человечества, инноваций, а также технических и коммерческих осуществимость.

Helix Nanotechnologies (HelixNano) был назван обладателем первого приза в 100 000 п.н. ДНК, предоставленной в виде gBlocks генных фрагментов (или эквивалентной стоимости в других продуктах IDT, включая Megamer ] Фрагменты одноцепочечного гена, пользовательский ген или MiniGene продукты синтеза и Alt-R продукты редактирования генома CRISPR).

HelixNano – начинающая компания на стадии посева, занимающаяся разработкой мРНК-терапии следующего поколения и технологиями для применения противоантигенных вакцин против рака.

В настоящее время эффективность вакцины против неоантигена поражает или пропускает, и HelixNano надеется использовать генные фрагменты IDB gBlocks в рамках пилотного проекта в сочетании с филантропическими / академическими партнерами для создания «прецизионных неоантигенов» – слитых белков – для повышения иммуногенности неоантигена , Судьи были впечатлены целью компании обеспечить профилактические противораковые вакцины от невирусного рака.

Мы очень рады, что выиграли программу грантов синтетической биологии IDT – она ​​предоставит нам ценную возможность открыть для себя новые архитектуры антигенов, которые, возможно, могут помочь пациентам по всему миру. Наша цель в HelixNano – использовать инструменты синтетической биологии для разработки новых методов лечения рака.

При поддержке Шмидта Фьючерса и в сотрудничестве с Институтом Броада и Института Паркера мы хотим разработать библиотеки эффекторных доменов антигена, чтобы очень точно стимулировать иммунную систему к атаке раковых клеток. Для этой цели мы будем использовать библиотеки, предоставленные IDT ».

Ханну Раджаниеми, соучредитель и генеральный директор HelixNano

IDT имеет долгую историю создания великолепных продуктов и помощи этим ученым. Одной из областей, в которых мы видим наибольшую потребность в поддержке, являются стартапы на ранних этапах. Люди с великими идеями сталкиваются с проблемами, чтобы поддержать подтверждение концепции, необходимой для демонстрации своего видения и обеспечения первоначального финансирования.

Наша программа грантов для запуска в области синтетической биологии предназначена для помощи тем, чьи идеи могут оказать положительное влияние на мир. Мы очень рады, что эта награда была вручена HelixNano, который, по нашему мнению, способен изменить мир генной терапии следующего поколения, генной инженерии и не только ».

Адам Клоре, технический директор синтетической биологии в IDT

Tiba – доклинический биотехнологический стартап, миссия которого заключается в создании нового поколения вакцин против болезней человека и животных, получил награду, занявшую второе место, в размере 50000 п.н. ДНК.

Целью компании является разработка доступных вакцин в ответ на новые эпидемии и упущенные из виду болезни без необходимости дорогостоящих и громоздких процессов биопроизводства.

Tiba будет использовать генные фрагменты gBlocks компании IDT для производства синтетической РНК-вакцины для скрининга и проверки целевых антигенов для шистосомоза, заболевания, вызываемого паразитическими плоскими червями в развивающихся странах.

      

Source link