Рак поджелудочной железы очень агрессивен и, к сожалению, имеет плохой прогноз: 5-летняя выживаемость составляет всего 5%. Большинство смертей, связанных с раком поджелудочной железы, происходит из-за метастазов, которые возникают, когда опухоль проникает в другие органы. По-прежнему отсутствуют методы лечения метастазов опухоли, которые спасут тысячи жизней. В этом контексте понимание молекулярных механизмов, вызывающих метастазирование рака поджелудочной железы, является первым шагом к разработке эффективных целевых методов лечения.

В исследовании, опубликованном в eLife по адресу DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.66721, исследователи из Университета Осаки выявили ранее неизвестный механизм метастазирования рака поджелудочной железы, который можно использовать в качестве терапевтической мишени.

Во-первых, исследование проанализировало ткани рака поджелудочной железы человека и продемонстрировало, что небольшой сигнальный белок, называемый ARL4C, сверхэкспрессируется у пациентов с раком поджелудочной железы. Первоначальные результаты относительно функции этого белка показали, что он может участвовать в миграционных и инвазионных способностях клеток рака поджелудочной железы. Чтобы исследовать это и подтвердить местоположение ARL4C во вторжении в раковые клетки поджелудочной железы, исследователи разработали сложный эксперимент, имитирующий вторжение раковых клеток в организм человека. Они создали трехмерное устройство для культивирования, которое могло контролировать проникновение раковых клеток в окружающий коллагеновый гель, которое они использовали для наблюдения за вторжением живых клеток, содержащих флуоресцентно меченый ARL4C, через микроскоп.

Мы обнаружили, что ARL4C локализуется в так называемых инвазивных псевдоподиях – функционально аналогичных, но структурно отличных от инвадоподий – на поверхности клеток ».

Акикадзу Харада, ведущий автор исследования

Инвадоподии – это хорошо охарактеризованные ступенчатые экструзии, возникающие из вентральной поверхности клетки, которые раковые клетки используют для проникновения в другие ткани. Напротив, инвазивные псевдоподии длиннее и имеют больший диаметр, чем инвадоподии, и отходят от переднего конца клетки. «В этих псевдоподах ARL4C рекрутировал другой белок, называемый IQGAP1, который также сильно экспрессируется при многочисленных раковых заболеваниях, включая рак поджелудочной железы, – который переносит фермент под названием MMP14 к псевдоподам, позволяя раковой клетке проникать в коллагеновый гель или внеклеточный матрикс»

Как только этот новый механизм был раскрыт, исследователи захотели использовать это новое знание в терапевтических целях. В частности, они приняли подход олигонуклеотидной терапии с использованием антисмыслового олигонуклеотида или ASO. Это короткие молекулы одноцепочечной ДНК, которые действуют внутри клетки, чтобы влиять – в данном случае блокировать – производство белка. «ASO, направленный против ARL4C, смог подавить метастазы в лимфатические узлы раковых клеток поджелудочной железы, имплантированных в поджелудочную железу мыши с иммунодефицитом», – говорит Акира Кикучи, старший автор исследования. Если ARL4C заблокирован, раковые клетки менее агрессивны и с меньшей вероятностью распространятся. Хотя это только предварительные результаты, эти открытия открывают новые многообещающие терапевтические возможности для лечения этого чрезвычайно агрессивного рака и проливают свет на механизм его метастазирования.