SARS-CoV-2 вызывает пандемическое коронавирусное заболевание COVID-19, которое более опасно для пожилых людей, которые проявляют более серьезные симптомы и подвержены более высокому риску госпитализации и смерти. Группа итальянских и американских исследователей во главе с Фабрицио д'Адда ди Фаганья теперь сообщает, что экспрессия клеточного рецептора вируса, ACE2, который необходим для опосредования проникновения вируса в клетки, увеличивается в легких стареющих мышей и людей. . Они также показывают, что экспрессия ACE2 увеличивается при укорочении или дисфункции теломер – общих признаках старения – в культивируемых клетках человека и у мышей. Это увеличение зависит от реакции на повреждение ДНК, вызванной дисфункциональными теломерами. Результаты, опубликованные сегодня в EMBO Reports предоставляют одно возможное молекулярное объяснение повышенной чувствительности пожилых людей к SARS-CoV-2.

Причины более высокой вероятности тяжелых симптомов и смерти у пожилых людей в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 остаются неясными. Экспрессия ACE2 положительно связана с возрастом пациентов, например, в носовом эпителии, первой точке контакта с SARS-CoV-2. Более низкая экспрессия ACE2 у детей по сравнению со взрослыми может объяснить, почему COVID-19 менее распространен у детей, а экспрессия и распределение рецептора ACE2 могут иметь значение для прогрессирования и прогноза COVID-19. Результаты исследования теперь показывают, что экспрессия белка ACE2 повышена в стареющих легких человека и мыши, в том числе в клетках альвеолярного эпителия типа II (ATII). В легких ACE2 в основном находится на поверхности клеток ATII, и, таким образом, эти клетки, вероятно, являются основной мишенью для инфекции SARS-CoV-2 в легких. SARS-CoV-2 в основном распространяется через дыхательные пути, и легкие являются первым органом-мишенью вируса. Действительно, пневмония – наиболее частое осложнение у пациентов с COVID-19, встречаемость которого составляет 91%.

Чтобы раскрыть молекулярный механизм, лежащий в основе активации ACE2 во время старения, исследователи обратились к моделям in vitro и in vivo, которые воспроизводят некоторые ключевые аспекты старения. Старение связано с укорочением теломер и повреждением ряда тканей у разных видов, включая человека. Теломеры – это области на концах линейных хромосом, которые необходимы для защиты концов хромосом от укорочения во время повторяющихся циклов репликации клеток, что может привести к потере важной генетической информации. Когда теломеры становятся критически короткими, они воспринимаются как разрывы ДНК и активируют пути реакции на повреждение ДНК. Д'Адда ди Фаганья, работающий в IFOM в Милане и CNR-IGM в Павии, и его коллеги либо подавляли общий ответ на повреждение ДНК, нацеливаясь на ATM, главный фермент пути ответа на повреждение ДНК, либо они ингибировали ответ на повреждение теломерной ДНК, специфически используя теломерные соединения. антисмысловые олигонуклеотиды (tASO). Оба подхода предотвращают активацию гена и белка ACE2 после повреждения теломер в стареющих культивируемых клетках и у мышей. Группа также использовала модель клеточной культуры, в которой реакция на повреждение ДНК активируется специфически на теломерах в отсутствие укорачивания теломер, с теми же результатами. Эти находки указывают на то, что именно активация ответа на повреждение ДНК, а не укорочение теломеров как таковое отвечает за активацию ACE2. Понимание механизма возрастной восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 важно для целевых терапевтических подходов, которые в принципе могут включать использование tASO-опосредованного ингибирования ответа на повреждение теломерной ДНК.

ACE2 также играет роль в регуляции кровяного давления и баланса жидкостей и солей и экспрессируется в других тканях человека, например в сердце и почках. Таким образом, представленные здесь результаты могут иметь более широкое медицинское значение, помимо COVID-19.

Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, оказывает ли снижение экспрессии ACE2 положительное влияние на частоту инфицирования SARS-CoV-2 и на тяжесть симптомов COVID-19 в моделях in vivo. Также необходимо провести дополнительную работу, чтобы понять, как передача сигналов в ответ на повреждение ДНК приводит к увеличению экспрессии гена Ace2.