Исследователи из Медицинской школы Икана на горе Синай идентифицировали три основных молекулярных подтипа болезни Альцгеймера (БА), используя данные секвенирования РНК. Исследование продвигает наше понимание механизмов AD и может проложить путь для разработки новых, индивидуализированных терапевтических средств.

Работа финансировалась Национальным институтом старения, входящим в состав Национальных институтов здравоохранения (NIH), и опубликована в Science Advances 6 января 2021 года.

РНК – это генетическая молекула, подобная ДНК, которая кодирует инструкции по созданию белков. Секвенирование РНК – это технология, которая выявляет присутствие и количество РНК в биологическом образце, таком как срез мозга.

Болезнь Альцгеймера – наиболее распространенная форма деменции, но она весьма разнообразна по своим биологическим и патологическим проявлениям. Появляется все больше свидетельств того, что прогрессирование болезни и реакция на вмешательства значительно различаются у пациентов с болезнью Альцгеймера. У некоторых пациентов когнитивное снижение снижается медленно, у других – быстро; у некоторых наблюдается значительная потеря памяти и неспособность запоминать новую информацию, а у других – нет; и некоторые пациенты испытывают психоз и / или депрессию, связанные с БА, в то время как другие нет.

«Такие различия убедительно свидетельствуют о существовании подтипов БА с различными биологическими и молекулярными факторами, влияющими на прогрессирование заболевания», – сказал Бинь Чжан, доктор философии, ведущий автор исследования, директор Центра моделирования трансформирующих заболеваний и профессор генетики. и геномные науки в Медицинской школе Икана

Чтобы идентифицировать молекулярные подтипы БА, исследователи использовали подход компьютерной биологии, чтобы выявить взаимосвязь между различными типами РНК, клиническими и патологическими признаками и другими биологическими факторами, которые потенциально способствуют развитию болезни. Исследовательская группа проанализировала данные секвенирования РНК более чем 1500 образцов из пяти областей мозга от сотен умерших пациентов с БА и здоровой контрольной группы и определила три основных молекулярных подтипа БА. Эти подтипы БА не зависели от возраста и стадии заболевания и были воспроизведены во многих областях мозга в двух когортных исследованиях.

Эти подтипы соответствуют различным комбинациям множества нерегулируемых биологических путей, ведущих к дегенерации мозга. Нейрофибриллярный клубок тау-белка и бета-амилоид-бляшка, два невропатологических признака БА, значительно увеличиваются только в определенных подтипах.

Многие недавние исследования показали, что повышенный иммунный ответ может способствовать развитию болезни Альцгеймера. Однако более половины головного мозга с БА не демонстрируют повышенного иммунного ответа по сравнению с нормальным здоровым мозгом. Дальнейший анализ выявил специфичные для подтипа молекулярные драйверы прогрессирования БА в этих образцах.

Исследование также выявило соответствие между этими молекулярными подтипами и существующими моделями животных с БА, используемыми для механистических исследований и для тестирования терапевтических кандидатов, что может частично объяснить, почему подавляющее большинство лекарств, которые успешно применялись на определенных мышах, не прошли испытания БА на людях. , участники которого, вероятно, принадлежали к разным молекулярным подтипам.

Хотя подтип, описанный исследователями, был выполнен посмертно с использованием ткани мозга пациентов, исследователи заявили, что, если результаты будут подтверждены в будущих исследованиях, они могут привести к идентификации у живых пациентов биомаркеров и клинических особенностей, связанных с эти молекулярные подтипы и более ранняя диагностика и вмешательство.

Наша систематическая идентификация и характеристика устойчивых молекулярных подтипов AD выявляют множество новых сигнальных путей, нарушенных регуляцией при AD, и определяют новые мишени. Эти результаты закладывают основу для определения более эффективных биомаркеров для раннего прогнозирования БА, изучения причинных механизмов БА, разработки терапевтических средств следующего поколения для БА и разработки более эффективных и целенаправленных клинических испытаний, что в конечном итоге приведет к точной медицине БА. Остающиеся проблемы для будущих исследований включают воспроизведение результатов в более крупных когортах, валидацию конкретных подтипов мишеней и механизмов, идентификацию периферических биомаркеров и клинических признаков, связанных с этими молекулярными подтипами ».

Д-р. Бин Чжан, доктор философии, директор Центра моделирования трансформирующих заболеваний и профессор генетики и геномных наук Медицинской школы Икана

Исследование подтипов болезни Альцгеймера проводится при поддержке Национального института старения (NIA) NIH и является частью программы по обнаружению и доклинической валидации Партнерства по ускоренным лекарствам – болезни Альцгеймера (AMP-AD). Это государственно-частное партнерство направлено на сокращение времени между открытием потенциальных мишеней для лекарств и разработкой новых лекарств для лечения и профилактики болезни Альцгеймера.