16 апреля 2021 года

Некоторые генетические варианты, которые вызывают модифицированное связывание белков в иммунных клетках, также обнаруживаются у лиц с высоким риском некоторых аутоиммунных заболеваний, как показало новое исследование.

Ученые из Института Wellcome Sanger, Исследовательского института лейкемии Josep Carreras в Испании и MRC Лондонского института медицинских наук (LMS) обнаружили, что определенные генетические варианты, которые изменяют связывающую способность белка под названием PU.1 в нейтрофилах, также обнаружено, что они связаны с восприимчивостью к аутоиммунным заболеваниям.

Это новое исследование, опубликованное в Nature Communications (16 апреля 2021 г.), основано на предыдущем исследовании под названием BLUEPRINT. BLUEPRINT показал, как изменение характеристик и количества клеток крови может повлиять на риск развития у человека сложных заболеваний, таких как сердечные и аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит, астму, целиакию и диабет 1 типа.

Это новое исследование предоставило более подробные сведения о механизме воздействия на PU.1 и нейтрофилы генетической изменчивости и предоставило исследователям список генов-кандидатов, которые могут быть интересны для дальнейших исследований, чтобы выяснить, оказывают ли они причинное влияние на развитие аутоиммунного заболевания.

На индивидуальные различия, например на риск заболевания, может влиять ряд факторов. Хотя некоторые из этих вариаций зависят от окружающей среды и внешних факторов, таких как диета, существует значительный компонент, обусловленный генетикой. Однако большая часть вариаций обусловлена ​​не функцией одного гена, а скорее суммой множества тонких изменений в генах или областях, которые контролируют активность генов.

Ранее BLUPERINT провел крупномасштабные исследования ассоциаций на уровне всего генома (GWAS), чтобы выяснить, какие генетические различия связаны с изменениями в клетках крови и имеют ли они связь с болезнью. GWAS – мощные инструменты для идентификации областей генома, связанных с человеческими вариациями и заболеваниями. Однако GWAS не рассматривает конкретные типы клеток, что затрудняет определение генов, которые кодируют определенные области, и типов клеток, которые они регулируют.

В этом новом исследовании ученые из Института Wellcome Sanger, Исследовательского института лейкемии Josep Carreras, Испания и MRC Лондонского института медицинских наук (LMS) объединили предыдущие данные GWAS с углубленным функциональным анализом нейтрофилов. иммунных клеток, которые составляют 80 процентов белых кровяных телец в организме.

Они обнаружили, что генетические варианты, которые связаны с повышенным риском аутоиммунного заболевания, также влияют на связывание определенного белка в нейтрофилах, известного как PU.1. Некоторые генетические варианты сделали PU.1 неспособным связываться с ДНК нейтрофилов, что привело к последующим изменениям в экспрессии генов и поведении нейтрофилов.

Хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы увидеть, вызывает ли это изменение способности PU.1 напрямую связываться определенные аутоиммунные заболевания, это исследование обеспечивает дальнейшее понимание влияния этих генетических вариантов на клетки организма. В дополнение к этому, исследователи предлагают список генов-кандидатов, которые могут содержать дополнительную информацию о генетических причинах аутоиммунных заболеваний.

Крайне важно понять механизмы в клетке, если мы хотим полностью понять их влияние на болезнь. В этом случае то, как генетические варианты влияют на способность связывания PU.1, которая в дальнейшем модулирует экспрессию генов в нейтрофилах, может иметь жизненно важное значение для понимания роли, которую нейтрофилы играют в определенных аутоиммунных заболеваниях »

.

Д-р Биола-Мария Хавьер, соавтор и руководитель группы, Исследовательский институт лейкемии Хосепа Каррераса, Барселона

Доктор Михаил Спиваков, соавтор и руководитель группы функционального контроля генов, MRC Лондонский институт медицинских наук (LMS), сказал: «Наша работа показывает, как мутации в« областях молекулярного переключения »на ДНК могут приводят к изменениям в экспрессии связанных с заболеванием генов, влияя на связывание регуляторных белков и целый каскад последующих событий. Знание механизмов, с помощью которых эти мутации влияют на клеточную функцию, на один шаг приближает нас к возможности разработать терапевтические подходы для смягчения их последствий »

Подобные исследования, объединяющие крупномасштабные генетические исследования с функциональным анализом, дают нам важные данные, которые расширяют наше понимание того, как различия в геноме человека и эпигеноме взаимодействуют, вызывая разрушительные общие заболевания. Развитие этого понимания посредством дальнейших исследований поможет найти новые пути лечения этих состояний ».

Стивен Ватт, ведущий автор и старший научный сотрудник, Институт Сэнгера