Мельбурнские исследователи выявили, как клетки меланомы наполняются изменениями ДНК по мере того, как этот рак кожи прогрессирует от ранних, излечимых стадий до смертельной конечной стадии болезни.

Используя геномику, команда отслеживала изменения ДНК, происходящие в образцах меланомы, переданных пациентами, по мере прогрессирования их болезни, вплоть до момента смерти пациента. Это выявило драматические и хаотические генетические изменения, которые накапливались в клетках меланомы по мере прогрессирования рака, давая ключ к разгадке потенциальных новых подходов к лечению этого заболевания.

Исследование, опубликованное в Nature Communications возглавлялось профессором Марком Шеклтоном, профессором-директором онкологии в Университете Альфреда Хелс и Монаша; Профессор Тони Папенфус, возглавляющий тему «Вычислительная биология» WEHI и соруководитель программы «Вычислительная биология рака» в онкологическом центре Питера МакКаллума; и доктор Исмаэль Вергара, компьютерный биолог из WEHI, Питер Мак и Австралийский институт меланомы

Краткий обзор

• Геномика использовалась для отслеживания изменений ДНК в образцах меланомы, предоставленных пациентами, болезнь которых рецидивировала и прогрессировала после лечения.
• Исследование показало, что меланомы на конечной стадии приобрели драматические и хаотические генетические изменения, которые связаны с агрессивным ростом болезни и устойчивостью к лечению.
• Понимание генетических изменений, которые приводят к росту меланомы и устойчивости к лечению, может привести к новым подходам к лечению этого рака.

Отслеживание разрушительного рака

Меланома – третий по частоте диагноз рака в Австралии – вызывается повреждающими изменениями, происходящими в ДНК клеток кожи, называемых меланоцитами, обычно в результате воздействия ультрафиолетового (УФ) излучения солнечного света. Эти генетические изменения приводят к неконтролируемому росту клеток, образуя меланому. По словам профессора Шеклтона, по мере того как клетки меланомы продолжают делиться, некоторые из них накапливают еще больше изменений ДНК, помогая им расти и распространяться еще быстрее.

«На ранних стадиях меланомы можно вылечить хирургическим путем. Однако иногда они рецидивируют и переходят в более агрессивные формы. Хотя существуют отличные новые методы лечения в этих условиях, для некоторых пациентов это прогрессирующее заболевание трудно лечить», – сказал он. сказал.

«Мы использовали секвенирование ДНК для документирования генетических изменений, которые произошли по мере того, как меланома рецидивировала и прогрессировала у пациентов».

Команда получила данные секвенирования генома опухолей, подаренных этими пациентами, и ввела их в математическую модель. Это показало, что по мере развития меланомы они приобретают все более драматические генетические изменения, которые существенно увеличивают первоначальное повреждение ДНК от УФ-излучения, которое в первую очередь вызвало меланому, сказал профессор Папенфус

.

На ранних стадиях первичной меланомы в ДНК обнаружены изменения в результате воздействия ультрафиолета – сродни неправильному написанию слов в книге. Этих изменений было достаточно, чтобы позволить клеткам меланомы бесконтрольно расти в коже ».

Тони Папенфус, профессор, Институт Уолтера и Элизы Холл

«Напротив, очень агрессивные меланомы на конечной стадии, в дополнение к сохранению большей части первоначального повреждения ДНК, накопили еще более драматические генетические изменения. У каждого пациента были клетки меланомы, в которых общее количество ДНК увеличилось вдвое – очень необычное явление, не наблюдаемое в нормальных клетках, но помимо этого, большие сегменты ДНК были перестроены или потеряны – например, перепутанные или пропущенные страницы в книге. Мы думаем, что этот поток изменений ДНК «перезарядил» гены, которые вызывали рак, делает болезнь более агрессивной.

«Геномы на поздних стадиях меланомы были полностью хаотичными. Мы думаем, что эти мутации происходят внезапной огромной волной, отличной от постепенных изменений ДНК, которые накапливаются под воздействием ультрафиолета в форме меланом на более ранних стадиях. Клетки меланомы которые приобретают эти хаотические изменения, кажется, подавляют более ранние, менее аномальные, более медленно растущие клетки », – сказал профессор Папенфус

.

Новое понимание меланомы

Профессор Шеклтон сказал, что исследование предоставило всестороннее объяснение того, как меланома изменяется по мере роста, а также может дать подсказки о том, как можно лечить меланому.

«Мы нанесли на карту последовательные изменения ДНК, чтобы отследить распространение болезни в отдельных случаях, создав« родословные »клеток меланомы, которые росли, распространялись и менялись с течением времени у каждого пациента. Изменения ДНК соответствовали УФ-повреждению, в то время как изменения, которые мы наблюдали при меланоме на поздних стадиях, были совершенно дикими и были связаны с усилением роста и распространения болезни, а также с уклонением от иммунной защиты организма. Мы также могли связать некоторые изменения ДНК с развитие резистентности к лечению ", – сказал он.

Исследование также выявило ключевые гены рака, которые могут способствовать росту и распространению меланомы.

«У многих пациентов на поздних стадиях меланомы были повреждены гены, которые, как известно, контролируют рост клеток и защищают структуру ДНК во время роста и деления клеток. Когда эти гены не работают должным образом, рост клеток становится неконтролируемым и ДНК внутри клетки становятся еще более ненормальными – это эффект снежного кома. Полученные данные также предполагают, что методы лечения, использующие эти повреждающие изменения, могут быть полезны для лечения меланомы на поздней стадии », – сказал профессор Шеклтон.

В исследование были включены образцы опухолей из программы Питера Мака «Коллекция раковых тканей после смерти» (CASCADE), в которой пациенты добровольно проходят быстрое вскрытие после их смерти.

«Вся наша команда хотела бы выразить нашу искреннюю благодарность пациентам и их семьям, участие которых в CASCADE сделало возможным это исследование. Мы надеемся, что полученные знания приведут к лучшему лечению людей с меланомой», – сказал профессор Шеклтон. сказал.