Натуральные продукты или их близкие производные являются одними из самых мощных наших лекарств, среди которых макроциклы с их большими кольцевыми системами с высоким содержанием углерода. Размер и сложность макроциклов мешали имитировать успехи Природы в лаборатории. Завершив сложный молекулярный синтез этих соединений, связанных с уникальной идентифицирующей цепью ДНК, химики Университета Базеля создали обширную коллекцию макроциклов, подобных натуральным продуктам, которые можно добывать для новых лекарств, как сообщают исследователи в научном журнале. Angewandte Chemie .

Естественная эволюция создала невероятное разнообразие небольших молекулярных структур, которые возмущают живые системы и, следовательно, используются в качестве лекарств в медицинских целях. Хотя несколько десятков утвержденных лекарств являются макроциклическими структурами, почти все они являются натуральными продуктами или близкими производными.

Чтобы найти новые соединения свинца в исследованиях лекарств, необходимы огромные библиотеки с разнообразной структурой – или, проще говоря, богатые коллекции молекул. Химики-медики не смогли имитировать подход Природы к биоактивным макроциклическим молекулам – и их длительный синтез не позволил создать большие скрининговые библиотеки, которые необходимы для идентификации отведений лекарств.

Задача для синтетической химии

Исследователи на химическом факультете Университета Базеля в настоящее время завершили полный синтез более миллиона макроциклов, которые включают структурные элементы, часто наблюдаемые в естественных биологически активных макроциклах.

Синтез основан на принципе разделения и объединения: перед этапом синтеза вся библиотека разделяется. Затем каждая фракция соединяется с одним из различных строительных блоков, и вновь построенные молекулы помечаются ковалентно присоединенной последовательностью ДНК. Перед следующим этапом синтеза все фракции снова объединяются.

Это приводит к перекрестной комбинации всех элементов разнесения. Каждая комбинация прикреплена к определенному штрих-коду ДНК. Благодаря такому подходу все 1,4 миллиона членов объединенной библиотеки могут быть проверены в одном эксперименте. Секвенирование ДНК следующего поколения на выбранных библиотеках могло бы затем идентифицировать макроциклы, которые связывают целевые белки.

Макроциклы – маловероятные, но сильнодействующие наркотики

Большинство низкомолекулярных лекарственных средств представляют собой гидрофобные молекулы («водоотталкивающие вещества») с низкой молекулярной массой (менее 500 дальтон). Из-за этого эти лекарства имеют тенденцию без проблем проскальзывать через клеточные мембраны, подвергая их воздействию подавляющего большинства белков, имеющих отношение к заболеванию. Макроциклы противодействуют этой тенденции, потому что они часто чрезвычайно велики (более 800 дальтон) по стандартам медицинской химии, и все же они пассивно диффундируют через клеточные мембраны.

Исследователи предполагают, что это особое свойство природных макроциклов проистекает из их способности адаптировать свою пространственную структуру (конформацию) в зависимости от среды. Следовательно, в большей части водной среды кровотока и внутренней части клеток макроциклы выставляют свои более совместимые с водой (гидрофильные) группы, чтобы оставаться растворимыми. При обнаружении гидрофобной клеточной мембраны конформационный сдвиг может позволить молекулам обнажить свою гидрофобную поверхность, делая их растворимыми в мембранах и, следовательно, способными к пассивной диффузии.

Возможны новые применения

Учитывая их уникальные свойства, макроциклы заметно недопредставлены в медицинской химии. Во многом это связано с синтетической проблемой создания большой коллекции макроциклов для скрининга. С помощью штрих-кодирующей цепи ДНК группа Джиллингема преодолела это препятствие, разработав эффективный семистадийный синтез библиотеки макроциклов, подобной натуральному продукту, которые объединены в одном решении.

С большой разнообразной коллекцией макроциклов, доступных для скрининга, можно начать более детальное исследование свойств этих необычных молекул. Это может раскрыть будущие лекарственные применения, цели или активные принципы. "

Деннис Джиллингем, Базельский университет

Источник:

Базельский университет

Журнал:

Стресс, С. и др. . (2019) ДНК-кодированная химическая библиотека, включающая элементы природных макроциклов. Angewandte Chemie International Edition . DOI. орг / 10. тысяча два / Anie. 201902513 .