Рак легких – основная причина смерти от рака в США как для мужчин, так и для женщин. Хотя на риск этого заболевания могут влиять факторы окружающей среды и образа жизни, такие как курение, исследования показывают, что 18% случаев рака легких вызваны унаследованными генетическими вариантами. Новое исследование, проведенное Медицинским колледжем Бейлора, изучает, как генетические варианты способствуют повышенному риску рака легких.

Исследователи выполнили полное секвенирование экзома зародышевой (унаследованной) ДНК из восьми крупномасштабных наборов данных, включая 1045 пациентов с семейным анамнезом рака легких или раком с ранним началом. Эти группы с большей вероятностью будут иметь варианты генетического риска. В анализ также включены 885 контрольных случаев.

Мы искали варианты, которые имеют относительно высокое влияние на риск, но встречаются с относительно низкой частотой. Если вариант встречается с низкой частотой, вам необходимо просмотреть множество различных источников больших данных, чтобы проверить вариант. Эти результаты могут быть воспроизведены во многих различных европейских популяциях »

Д-р. Крис Амос, автор-корреспондент, профессор медицины – эпидемиологии и народонаселения и директор Института клинических и трансляционных исследований (ICTR) в Бейлоре

Исследователи идентифицировали 25 новых редких патогенных вариантов, связанных с восприимчивостью к раку легких, и утвердили пять из этих вариантов. Из этих пяти два варианта включали гены с известной связью с риском рака легких, ATM и MPZL2. Три варианта включали новые гены предрасположенности к раку легких, POMC, STAU2 и MLNR. По словам соавтора исследования, доктора Яньхонга Лю, секвенирование экзома позволило исследователям идентифицировать больше вариантов, которые влияют на белки и функцию клеток.

Исследование вклада вставок или делеций

«Мутации ДНК, в которые вставляются или удаляются участки, недостаточно изучены по сравнению с вариантами с одним нуклеотидом, но они также очень важны, поскольку могут приводить к усеченным белкам», – сказал Лю, доцент медицины – эпидемиологии и народонаселения. и член Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана в Бейлоре. «Из 25 вариантов-кандидатов, которые мы идентифицировали, две трети представляют собой вставки или делеции»

Чтобы лучше понять влияние этих вариантов-кандидатов на клеточные функции, исследователи Бэйлора применили тесты на эндогенные повреждения ДНК, которые проверяют репликацию определенных типов мутаций в ДНК. Они выдвинули гипотезу, что гены риска рака легких приводят к повышенному уровню эндогенного повреждения ДНК в клетках, что приводит к нестабильности генома и, в конечном итоге, вызывает рак.

«Многие исследования изучали гены риска рака легких, но функция этих генов не была хорошо изучена. В нашем исследовании мы обнаружили, что нарушение регуляции или мутации в этих генах-кандидатах показали повышенное повреждение ДНК, предполагая, что их потенциальный рак «Причина может быть связана с нестабильностью генома на уровне ДНК», – сказал д-р Цзюнь Ся, соавтор исследования и научный сотрудник отдела молекулярной генетики и генетики человека и ICTR в Бэйлоре.

Анализ показал, что варианты POMC, MLNR и ATM приводят к повышенным уровням повреждения ДНК. Известно, что ATM является критически важным первым реагентом на повреждение ДНК, и несколько вариантов ATM связаны с повышенной восприимчивостью к множественным видам рака. По словам Амоса, понимание того, какие варианты вызывают повышенное повреждение ДНК, может быть ключом к открытию методов лечения этих видов рака.

«Мы знаем по раку груди, что ингибиторы PARP, лекарства, предотвращающие восстановление ДНК, работают у людей с наследственными мутациями BRCA1 и BRCA2, потому что эти клетки уже имеют некоторые повреждения ДНК из-за наследственной мутации. Если вы отключите PARP, раковые клетки не может восстановить повреждение ДНК и не выживет », – сказал Амос, член Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана в Бейлоре и ученый CPRIT. «Возможно, что люди с наследственными мутациями ATM, вызывающими у них рак легких, также могут реагировать на эти ингибиторы PARP, и это требует дальнейшего изучения»