Исследование Ludwig Cancer Research выявило средства, с помощью которых раковые клетки создают превращение иммунных клеток, известных как макрофаги, из разрушителей опухолей в средства, способствующие их росту и выживанию. Новое исследование, проведенное Пинг-Чи Хо из Людвига Лозанны и докторантом Джузи Ди Конза, показывает, что в мышиных моделях меланомы рака кожи эта трансформация макрофагов в опухолях вызвана молекулой жира или липидом, выделяемым раковыми клетками. .

Исследование, опубликованное в текущем выпуске Nature Immunology также выявило некоторые из ключевых событий и молекулярных игроков, которые управляют этой «поляризацией» ассоциированных с опухолью макрофагов (ТАМ). Хо, Ди Конза и его коллеги показали, что ответственный за липид β-глюкозилцерамид связывается с рецептором ТАМ, вызывая стрессовую реакцию в трубчатой ​​клеточной органелле, известной как эндоплазматический ретикулум (ЭР). Это, в свою очередь, запускает по крайней мере два сигнальных каскада внутри клетки, которые управляют экспрессией генов в макрофагах, которые способствуют их трансформации.

Помимо раскрытия ранее неизвестного механизма, с помощью которого опухоли манипулируют иммунной системой в свою пользу, наше исследование идентифицирует сигнальные события, которые могут быть фармацевтически нацелены, чтобы подтолкнуть макрофаги обратно к противоопухолевому фенотипу для лечения рака »

Джузи Ди Конза, первый автор статьи

Хо, Ди Конза и его коллеги начали эти исследования с наблюдения, что про-опухолевые ТАМ обладают двумя любопытными чертами: более высоким, чем обычно, содержанием липидов и набуханием их ER. Отек обычно является признаком стресса ER, и команда также обнаружила повышенные уровни белков стресс-ответа в TAM, проопухолевых. Один из таких белков – форма XBP1, недавно связанная с подавлением функции других иммунных клеток – оказался необходимым для смещения ТАМ в сторону проопухолевого состояния или фенотипа.

Эти наблюдения согласуются с другими появляющимися доказательствами того, что аномальный липидный обмен в раковых клетках вызывает накопление липидов в микроокружении опухоли, которые подавляют противоопухолевый иммунитет.

«Мы знаем, что метаболиты в опухоли важны для формирования не только фенотипа опухоли, но и иммунных клеток, находящихся в микроокружении опухоли», – сказал Ди Конза. «Итак, мы задались вопросом, существует ли метаболическая связь между раковыми клетками и макрофагами, которая говорит макрофагу стать плохим парнем»

Команда проверила эту возможность, удалив липиды из кондиционированной среды, в которой культивировали опухолевые клетки мыши. Это предотвратило превращение ТАМ в проопухолевый фенотип.

Затем команда попыталась идентифицировать конкретный липид, запускающий поляризацию ТАМ. По иронии судьбы, в решении этой сложной задачи им помогла пандемия COVID-19. Не имея возможности войти в лабораторию во время пандемической изоляции, Ди Конза провел некоторое время, изучая данные о генах, участвующих в распознавании и связывании липидов. Там она нашла новую зацепку.

Липидный рецептор, обнаруженный на поверхности макрофагов, известный как Mincle, был заметно активен при воздействии среды, в которой росли раковые клетки мыши. Mincle может вызывать стрессовые реакции ER и накопление липидов в макрофагах – те самые черты, которые Ди Конза и ее команда наблюдали у проопухолевых ТАМ.

Когда исследователи заблокировали активность Mincle с помощью антитела, они наблюдали заметное снижение поляризации ТАМ в сторону проопухолевого состояния.

Участие Минклэ побудило исследователей внимательнее изучить β-глюкозилцерамид, липид, высвобождающийся в микроокружение опухоли, который связывается с Минклэ. Прекращение его производства раковыми клетками привело к уменьшению количества проопухолевых ТАМ и замедлению роста опухоли у мышей.

«Основываясь на этом открытии, мы предполагаем, что раковые клетки активируют этот липид в ответ на стресс», – сказал Хо, член-корреспондент Института исследования рака Людвига в Лозанне. «Секреция β-глюкозилцерамида затем сообщает окружающим клеткам, что эти раковые клетки нуждаются в помощи. Это также помогает облегчить функциональный перекос макрофагов в микроокружении опухоли, чтобы стать про-туморогенными»

.

Последующие эксперименты также показали, что XBP1 активируется в проопухолевых ТАМ, и удаление этого гена замедляет рост опухоли, указывая на то, что XBP1 жизненно важен не только для поляризации ТАМ, но также поддерживает выживание раковых клеток.

Кроме того, одного XPB1 недостаточно для стимулирования проопухолевого фенотипа. Другие эксперименты показали, что др. Сигнальный каскад координируется с каскадом с участием XBP1, чтобы индуцировать поляризацию ТАМ. Оказалось, что это путь с участием сигнального белка и фактора транскрипции под названием STAT3, который связывает ДНК и напрямую регулирует экспрессию генов.

Теперь, когда идентифицированы некоторые ключевые события и молекулярные игроки в поляризации ТАМ, возможно, появится возможность нацелить их фармацевтически, чтобы замедлить или даже обратить вспять процесс.