Исследователи во главе с членом Людвига Сан-Диего Доном Кливлендом и Питером Кэмпбеллом из Центра Сэнгера разрешили загадку того, как свободно плавающие кольцевые фрагменты ДНК, которые почти исключительно обнаруживаются в раковых клетках, стимулируют амплификацию генов для создания лекарственной устойчивости при раке .

Исследование, опубликованное 23 декабря в журнале Nature дает новое понимание того, как рак эволюционирует, чтобы адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды, и предлагает способы снижения лекарственной устойчивости путем сочетания методов лечения.

Устойчивость к лекарствам – наиболее проблемная часть лечения рака. Если бы не лекарственная устойчивость, многие больные раком выжили бы »

Офер Шошани, первый автор исследования, научный сотрудник лаборатории Кливленда, Институт исследования рака Людвига

Внехромосомные ДНК (вкДНК) представляют собой отдельные кольцевые единицы ДНК, не связанные с хромосомами, которые упаковывают геномную ДНК в ядре клетки. вкДНК может содержать множество копий раковых генов, которые помогают опухолям расти и выживать.

Понимание биологии и происхождения экДНК приобрело некоторую актуальность после того, как группа во главе с членом Людвига Сан-Диего Полом Мишелем и его коллегой Винит Бафна из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего впервые в 2017 году сообщила, что она обнаружена почти в половина всех типов опухолей и что она играет важную роль в росте и разнообразии раковых клеток.

В новом исследовании Шошани, Кливленд, Кэмпбелл и его коллеги показали, что хромотрипсис, расщепление хромосом и их повторная сборка в перемешанном порядке, инициируют образование вкДНК.

Хромотрипсис был впервые описан в 2011 году группой ученых под руководством Кэмпбелла. В то время ученые выдвинули гипотезу о том, что разрушение хромосом может привести к образованию фрагментов ДНК, которые превращаются в кольцевую форму, образуя вкДНК, но это не было доказано до сих пор.

«Мы смогли показать связь между хромосомным разрушением и образованием вкДНК», – сказал Кливленд. Команда также показала, что вкДНК сама может подвергаться последовательным циклам хромотрипсиса, чтобы порождать реаранжированные вкДНК, которые обеспечивают еще более высокую лекарственную устойчивость.

«Мы наблюдали, как эти части эволюционируют с течением времени, когда они разбиваются и разбиваются», – сказал Кливленд. «Это означает, что если фрагмент вкДНК приобретает ген, который кодирует продукт, который непосредственно противодействует противораковому препарату, он может производить его все больше и больше, что приводит к лекарственной устойчивости. Теперь мы установили это в трех различных клеточных линиях, формирующих устойчивость к метотрексат и в биоптатах пациентов с колоректальным раком человека, у которых сформировалась резистентность к терапии BRAF »

Хотя хромотрипсис естественным образом возникает в раковых клетках, исследователи обнаружили, что он также может быть вызван химиотерапевтическими препаратами, такими как метотрексат, которые убивают делящиеся клетки, повреждая их ДНК. Более того, особый вид повреждения ДНК, которое вызывают эти препараты – разрыв обеих цепей двойной спирали ДНК – обеспечивает возможность для вкДНК реинтегрировать обратно в хромосомы.

«Мы показываем, что когда мы ломаем хромосому, эти вкДНК имеют тенденцию прыгать в разрыв и запечатывать их, служа почти как« клей для ДНК », – сказал Шошани. Таким образом, некоторые из самих лекарств, используемых для лечения рака, также могут вызывать лекарственную устойчивость за счет образования двухцепочечных разрывов ДНК.

Исследователи обнаружили, что такое образование вкДНК можно остановить, сочетая химиотерапевтические препараты с молекулами, которые предотвращают замыкание фрагментов ДНК, образованных в результате разрушения хромосом, с образованием кругов. Шошани показал, что при совместном применении с раковыми клетками эта стратегия ингибирует образование вкДНК и снижает возникновение лекарственной устойчивости.

«Это означает, что подход, в котором мы комбинируем ингибиторы репарации ДНК с лекарствами, такими как метотрексат или вемурафениб, может потенциально предотвратить появление лекарственной устойчивости у онкологических больных и улучшить клинические исходы», – сказал Шошани.

Кливленд добавил: «Я думаю, что специалисты в данной области признали, что комбинированная терапия – это то, как мы собираемся добиться лучших результатов для больных раком, но вот конкретный пример того, какие виды комбинаций следует тестировать».