Дисфункциональная иммунная система в значительной степени способствует развитию рака. Было одобрено несколько терапевтических стратегий активации иммунной системы для нацеливания на раковые клетки для лечения различных типов рака, включая меланому.

Однако у некоторых пациентов не наблюдается положительного клинического ответа на эти новые и очень многообещающие иммунотерапевтические методы. В новой статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences Соединенных Штатов Америки, исследователи из онкологического центра Моффитта демонстрируют, как важный дефект в экспрессии гена STING в клетках меланомы способствует их уклонению от обнаружения иммунными клетками. и разрушение.

Было обнаружено несколько различных механизмов, которые позволяют раковым клеткам избегать обнаружения и разрушения иммунных клеток, включая нарушение функции Т-клеток, потерю экспрессии ключевых белков на опухолевых клетках и нарушение клеточной передачи сигналов как в иммунных, так и в опухолевых клетках.

Важным сигнальным путем, который способствует взаимодействию между опухолевыми и иммунными клетками, является сигнальный путь интерферона. Путь интерферона увеличивает экспрессию молекул, которые позволяют опухолевым клеткам распознаваться и уничтожаться иммунными клетками. Одной из ключевых молекул в пути передачи сигналов интерферона является STING, который активируется белком cGAS.

Исследователи Moffitt ранее продемонстрировали, что активность STING обычно подавляется и изменяется в подмножестве меланом, что препятствует способности этих опухолевых клеток быть мишенью для иммунной системы.

Исследовательская группа хотела углубить понимание важности изменений в передаче сигналов STING при меланоме и определить, как экспрессия STING подавляется. Они сосредоточились на процессе, называемом эпигенетической модификацией, во время которого группы метилирования добавляются к регуляторным областям ДНК генов, в результате чего гены выключаются.

Исследователи провели серию лабораторных экспериментов и обнаружили, что регуляторная область ДНК гена STING сильно модифицирована группами метилирования, что приводит к потере экспрессии гена STING в некоторых линиях клеток меланомы. Важно отметить, что они подтвердили эти данные на клинических образцах пациентов с меланомой на ранних и поздних стадиях и показали аналогичные события метилирования и потерю экспрессии вышестоящего регулятора STING cGAS.

Затем исследователи продемонстрировали, что можно реактивировать экспрессию STING и / или cGAS с помощью деметилирующего препарата или генетических подходов, которые преодолевают метилирование. Эти вмешательства успешно включили функциональную активность СТИНГА, что привело к повышению уровня интерферона при активации агонистами СТИНГА, что позволило клеткам меланомы теперь распознаваться иммунными клетками и нацеливаться на разрушение.

Эти данные впервые демонстрируют, что стратегия преодоления метилирования гена STING может восстановить передачу сигналов интерферона и активность иммунных клеток при меланоме и улучшить клеточную иммунотерапию в сочетании с препаратами-агонистами STING.

Эти исследования показывают критическую важность интактного пути STING в меланомах для оптимального успеха Т-клеточной иммунотерапии, а также способы преодоления заметного дефекта STING в случаях гиперметилирования генов меланомы с помощью комбинированной терапии. Если меланомы пациентов не проходят предварительный скрининг на наличие интактного и дефектного STING, совсем не удивительно, что клинические испытания агонистов STING на сегодняшний день неизменно терпят неудачу »

Джеймс Дж. Муле, доктор философии, старший автор исследования и заместитель директора центра трансляционных наук, H. Онкологический центр и научно-исследовательский институт Ли Моффитта