Рак молочной железы, второй по распространенности вид рака в Соединенных Штатах, может быть результатом ряда клеточных нарушений, таких как дефицит гена рака молочной железы, восстанавливающего ДНК, BRCA. Обычно BRCA-ассоциированный рак молочной железы лечат ингибиторами поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP), а недавно в клинических испытаниях изучались сочетания терапии ингибитором PARP с иммунотерапией. На основании доклинических данных ожидается, что эта комбинация задействует и активирует Т-клетки – иммунные клетки, которые могут убивать опухолевые клетки.

Несмотря на интерес к этой комбинации, исследователи уже ищут способы получить еще большую пользу от ингибиторов PARP и ингибиторов контрольных точек у пациентов с раком груди. Это именно то, чему команда исследователей Дана-Фарбер / Бригам и исследователей женского онкологического центра посвятила свое время: выявлению способов усиления реакции на ингибиторы PARP. Команда обнаружила, что опосредованное макрофагами подавление иммунитета является слабым местом лечения ингибированием PARP. Результаты опубликованы в Nature Cancer .

Вопрос, который побудил нас исследовать, звучал так: как мы можем преодолеть резистентность к ингибиторам PARP, чтобы превратить это лечение в гомерун ?. Наши результаты позволяют предположить, что в микросреде опухоли есть что-то, ограничивающее способность Т-клеток к активации, и что что-то еще, вероятно, является макрофагами, которые, как мы обнаружили, становятся сильно подавляющими после терапии ингибитором PARP »

.

Дженнифер Герриеро, доктор философии, старший автор и член отделения хирургии груди Бригама и директор лаборатории иммунологии опухолей груди Дана-Фарбер

Первоначальные результаты комбинации ингибитора PARP и ингибитора контрольной точки у небольшого числа пациентов с метастатическим раком молочной железы показали, что эта комбинация активна. Национальное предоперационное исследование под руководством исследователей DFCI недавно началось и будет изучать эту целевую комбинацию у пациентов с генетическими мутациями, чувствительными к ингибиторам PARP.

Подобно белкам BRCA, белки PARP восстанавливают поврежденную ДНК; в опухолях ингибирование репарации ДНК означает гибель раковых клеток, поэтому комбинированное устранение механизмов репарации BRCA и PARP вызывает гибель раковых клеток. Ингибиторы PARP привлекают Т-клетки, которые необходимы организму для распознавания наличия раковых клеток.

Подобно Т-клеткам, макрофаги представляют собой другой тип иммунных клеток, которые задействуются в ранах, чтобы залечить их. При раке макрофаги привлекаются к участкам опухоли, которые рассматриваются как раны для макрофагов, и восстанавливают, укрепляют и, как следствие, усугубляют состояние опухоли. Команда обнаружила множество макрофагов, экспрессирующих рецептор, необходимый для их выживания, CSF-1R, который присутствует в раковой ткани после лечения ингибированием PARP. Поэтому они предположили, что нацеливание на CSF-1R-положительные макрофаги (особенно супрессивный тип макрофагов) в сочетании с ингибированием PARP приведет к усилению противоопухолевого ответа.

Поскольку CSF-1R-положительные макрофаги усугубляют состояние опухоли, отключение этих макрофагов казалось важной терапевтической целью для исследователей. Используя модель мышей с тройным отрицательным BRCA-дефицитом рака молочной железы, группа исследователей охарактеризовала эти супрессивные макрофаги, оценив реакцию Т-клеток и макрофагов на различные методы лечения и комбинации методов лечения.

Когда терапии ингибирования PARP и CSF-1R были объединены, наблюдались драматические противоопухолевые ответы со значительным увеличением общей выживаемости. Кроме того, тройная комбинация ингибитора PARP, ингибитора CSF-1R и ингибирования SREBP1 (ключевого регулятора липидного метаболизма) была способна полностью устранить опухоли в модели агрессивного тройного отрицательного рака груди на мышах. На основании этого терапевтического успеха исследователи сделали вывод, что ингибитор PARP непосредственно активирует макрофаги, подавляя их в микросреде опухоли.

В то время как ткань рака груди часто определяют до лечения, биопсия ткани после начала лечения может дать больше нюансов для характеристики этих субъектов. Важно отметить, что выяснение механизмов PARP и макрофагов будет иметь решающее значение для разработки эффективных методов лечения и продвижения клинической трансляции.

«В онкологическом центре Дана-Фарбер / Бригам и женщин у нас есть возможность тесно сотрудничать с нашими коллегами-клиницистами и задавать эти действительно важные вопросы, которые будут иметь решающее значение для определения лучших биомаркеров, чтобы мы могли определить, какие пациенты ответят на какие терапии ", – сказал Герриеро. «Я очень оптимистичен в отношении использования ингибиторов PARP – они меняют правила игры для пациентов с раком с дефицитом BRCA, и их применение не ограничивается только раком груди»

.