Новое исследование, проведенное исследователями в Университете рака штата Университета штата Огайо – онкологической больнице им. Артура Дж. смертельный рак желчных протоков, называемый холангиокарциномой.

Исследование, опубликованное в журнале Molecular Cancer Therapeutics также предполагает, что добавление другого лекарственного средства во время прогрессирования может повторно сенсибилизировать опухолевые клетки к исходному лекарственному средству, называемому ингибитором FGFR.

В то время как большинство пациентов с FGFR-положительной холангиокарциномой извлекают выгоду из новых ингибиторов FGFR в клинических испытаниях, у большинства пациентов, к сожалению, развивается рак, устойчивый к лекарствам. Мы считаем, что это исследование является важным шагом в понимании лекарственной устойчивости и улучшении лечения этого и других видов рака, вызванных аномальными мутациями гена FGFR. "

Самек Ройховдхери, доктор медицинских наук, руководитель исследования, медицинский онколог и исследователь в OSUCCC – Джеймс

Результаты также свидетельствуют о том, что мониторинг фрагментов циркулирующей опухолевой ДНК на предмет приобретенных мутаций, вызывающих устойчивость к ингибиторам FGFR, может выявить наличие мутаций устойчивости и отметить время, когда пациент должен начать принимать дополнительный препарат, ингибитор mTOR.

Успешное лечение холангиокарциномы является сложной задачей, поскольку заболевание обычно диагностируется на поздней стадии, при которой пятилетняя выживаемость составляет 2%. У ранее диагностированных пациентов также наблюдается низкая пятилетняя выживаемость из-за высокой частоты рецидивов заболевания. Аномальная активация гена FGFR происходит у 15–20% людей с холангиокарциномой, а ингибиторы FGFR проявляют эффективность у 70–80% этих пациентов до развития резистентности. Существует шесть исследований ингибиторов FGFR в клинических испытаниях в OSUCCC – James.

«Лучшее понимание того, как развивается резистентность к лечению и как ее предотвратить, имеет решающее значение для улучшения лечения холангиокарциномы и других видов рака, вызванных мутациями FGFR», – говорит первый автор Мелани Крук, доктор философии, сотрудник докторской диссертации в лаборатории Ройховдхури.

«Наши результаты показывают, что пациенты с холангиокарциномой, получающие терапию, нацеленную на FGFR, могут получить потенциальную выгоду от комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, такими как ингибиторы mTOR. Для определения оптимальных стратегий свинца для этой комбинации необходимы дополнительные лабораторные исследования», – добавляет она.

Для этого исследования Roychowdhury, Krook с коллегами изучили ген FGFR (рецептор фактора роста фибробластов) в раковых клетках пациента с холангиокарциномой, который умер после развития болезни и развития резистентности к ингибитору FGFR инфигратинибу.

Исследователи идентифицировали две приобретенные мутации FGFR в опухолевых клетках пациента, которые придают устойчивость к ингибиторам FGFR. Затем они использовали линии раковых клеток, чтобы узнать, что мутации приводят к активации биохимического пути mTOR. Это позволило раковым клеткам расти даже в присутствии ингибиторов FGFR. Добавление ингибитора mTOR в клетки восстановило их чувствительность к ингибиторам FGFR.

Основные выводы

• Было показано, что две приобретенные мутации FGFR2, p.E565A и p.L617M, стимулируют устойчивость к ингибитору FGFR инфигратинибу.
• Мутация p.E565A активирует сигнальный путь mTOR, который десенсибилизирует клеточные линии холангиокарциномы к инфигратинибу и другим ингибиторам FGFR.
• Препарат, который ингибировал путь mTOR, восстанавливал чувствительность клеток к инфигратинибу и другим ингибиторам FGFR.

«В целом, наши результаты показывают, что ингибитор mTOR, вводимый во время прогрессирования, может повторно сенсибилизировать опухолевые клетки к ингибитору FGFR у пациентов, у которых развивается резистентность к этим агентам», – говорит Ройховдхури.