Раковые клетки обладают сверхъестественной способностью развиваться и адаптироваться, чтобы преодолевать применяемые против них методы лечения. Хотя выживаемость пациентов была увеличена за счет современных лекарств, которые блокируют выработку или действие мужских гормонов, вызывающих рак простаты, ингибиторов рецепторов андрогенов, таких как энзалутамид, апалутамид, даролутамид и абиратерон, в конечном итоге эти лекарства перестают работать.

На этом этапе болезнь пациента считается неизлечимой, или то, что врачи называют метастатическим, устойчивым к кастрации раком простаты.

В новом исследовании группа исследователей во главе с Джоши Алумкалом, доктором медицины, который возглавляет отделение онкологии простаты и мочеполовой медицины в Онкологическом центре им. Рогеля Мичиганского университета, открыла новые механизмы, лежащие в основе важного типа сопротивления, называемого пластичностью клонов.

Именно тогда устойчивый к кастрации рак предстательной железы претерпевает смертельную смену идентичности – переход от напоминающих железистые клетки к нейроэндокринным клеткам, которые могут вести себя больше как мелкоклеточный рак легкого.

Результаты, полученные с использованием моделей клеток человека и мыши и биопсии тканей пациентов, представлены в Clinical Cancer Research и намечают многообещающий путь к преодолению этой формы устойчивости: ингибиторы бромодомена BET. Эти соединения действуют против бромодоменов и экстра-терминальных (BET) белков, которые участвуют в регуляции активации генов.

«Мы знаем, что нейроэндокринный рак предстательной железы, требующий лечения, становится все более частым, поскольку мы используем все новые и более сильные ингибиторы андрогенных рецепторов», – сказал Алумкал. «Наша предыдущая работа по изучению пациентов, прогрессирующих на этих новых ингибиторах андрогенных рецепторов, показала, что нейроэндокринный рак простаты выявлялся в 17% случаев.

Для сравнения, мы находим его менее чем у 1% пациентов, которые не подвергались какой-либо форме ингибирования рецепторов андрогенов. Это убедительно свидетельствует о том, что вмешательство в функцию рецепторов андрогенов способствует увеличению числа возникающих при лечении нейроэндокринных опухолей простаты, которые мы сейчас наблюдаем клинически »

.

Пациенты с диагнозом нейроэндокринного рака предстательной железы, возникшего в результате лечения, живут намного хуже, чем пациенты, чьи опухоли остаются аденокарциномами – железистыми опухолями – выживают лишь примерно на одну треть дольше. Кроме того, существуют очень ограниченные варианты лечения пациентов с нейроэндокринным раком простаты, возникающим в процессе лечения.

Мы намеревались понять, как опухоли изменяют свою программу, чтобы стать нейроэндокринными, влияние ингибирования рецепторов андрогенов на этот процесс и способы блокирования перехода к нейроэндокринному раку простаты ».

Джоши Алумкал, со-ведущий автор исследования, Программа трансляционных и клинических исследований, Онкологический центр им. Рогеля

Это направление исследований началось, когда Алумкал работал в Институте рака им. Рыцаря при Орегонском университете здоровья и науки, и продолжилось после его переезда в UM в 2019 году. В этих исследованиях участвовало множество сотрудников из других учреждений, в том числе ученые из Дана- Онкологический институт Фарбера при Гарвардском университете, Вашингтонский университет, Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчисона, Комплексный онкологический центр семьи Хелен Диллер при Калифорнийском университете в Сан-Франциско и Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга.

Многообещающая контрмера

Главный вопрос, на который пытались ответить исследователи, заключался в том, могут ли современные лекарства от рака простаты – новые и более мощные ингибиторы рецепторов андрогенов – быть настолько эффективными в блокировании рецепторов андрогенов в некоторых опухолях, что эти лекарства действительно могут способствовать развитию опухолей. «переключиться на нейроэндокринные опухоли.

И, похоже, да.

В ходе серии экспериментов с использованием лабораторных моделей клеток, которые были либо чувствительны к новым ингибиторам рецепторов андрогенов, либо их модели клеток-аналогов с приобретенной резистентностью, группа исследователей обнаружила, что ингибирование рецепторов андрогенов усиливает программу пластичности клонов нейроэндокринного рака простаты у резистентных клетки – эффект, недостижимый для чувствительных клеток.

«В конце концов, мы обнаружили, что критическое различие, которое может позволить резистентным клеткам реагировать по-разному и становиться более нейроэндокринными, связано с тем, как их ДНК организована и упакована», – сказал Алумкал.

«В резистентных к лечению клетках хроматин организован таким образом, который больше способствует включению этой нейроэндокринной программы, когда рецептор андрогенов заблокирован. Это как если бы резистентные клетки эволюционировали, чтобы развить кроличью нору, через которую они могут изменить свою идентичность и избежать ингибирования рецепторов андрогенов. Мы также обнаружили, что высокие уровни транскрипционного фактора, называемого E2F1, который участвует в стволовости и дифференцировке клеток, важны для способности устойчивых клеток менять идентичность »

.

И именно эта работа по раскрытию механизмов, приводящих к возникновению нейроэндокринного рака, возникающего при лечении, также указала на возможное решение: ингибиторы BET.

Хотя E2F1 не является мишенью напрямую, команда Алумкала определила, что E2F1 взаимодействует с белками бромодомена BET, чтобы включить программу пластичности клонов нейроэндокринного рака простаты. Группа исследователей обнаружила, что блокирование белков бромодомена BET в моделях клеток остановило активацию этой программы, которая стимулирует развитие нейроэндокринных опухолей простаты.

«Когда мы лечили различные линии клеток нейроэндокринного рака предстательной железы, появляющиеся на стадии лечения, ингибиторами BET, мы значительно снижали жизнеспособность этих опухолей, включая опухоли, полученные от пациентов», – сказал Алумкал.

Исследование основано на предыдущем клиническом исследовании, проведенном Алумкалом и его коллегами, в ходе которого было обнаружено, что соединение ZEN-3694, ингибитор бромодомена BET, разработанное Zenith Epigenetics, выглядело наиболее активным в отношении устойчивых к кастрации опухолей простаты у пациентов с самой низкой активностью рецепторов андрогенов. .

Кроме того, пациенты в испытании, опухоли которых не реагировали на ингибиторы рецепторов андрогенов до включения в исследование, по-видимому, имели наиболее устойчивый контроль с ZEN-3694, что позволяет предположить, что наиболее агрессивные опухоли могут быть особенно восприимчивыми к ингибированию бромодомена BET.

«Мы вернулись и определили, что у нескольких пациентов из этого клинического испытания ZEN-3694 был вызванный лечением нейроэндокринный рак простаты», – сказал Алумкал. «Когда мы смотрели на подгруппу тех пациентов, которые показали наилучшие результаты, у них была самая высокая экспрессия E2F1 и бромодоменного белка BRD4 BET, а также самая низкая экспрессия рецептора андрогенов»

.

«Когда мы исследовали программу пластичности клонов нейроэндокринного рака простаты, которую мы идентифицировали в наших клеточных моделях, мы обнаружили, что эти же гены были сильно активированы в опухолях от пациентов с возникающим при лечении нейроэндокринным раком простаты, которые лучше всего реагировали на лечение ZEN- 3694 », – добавил он.

В конечном итоге, сказал Алумкал, исследование указывает на то, что ингибиторы бромодомена BET являются потенциально наиболее полезными для пациентов, у которых рак простаты больше не зависит от рецептора андрогенов, а также для пациентов с подмножествами нейроэндокринного рака простаты, возникающего при лечении, особенно опухолей, у которых фактор транскрипции E2F1 может играть важную роль.

На основе результатов текущего исследования планируется более крупное международное рандомизированное клиническое испытание для оценки эффективности ZEN-3694 с особым вниманием к мужчинам, чьи опухоли плохо реагируют на ингибиторы рецепторов андрогенов – опухоли, которые могут быть менее зависимым от рецептора андрогенов.