Препараты для лечения диабета, воспаления, алкоголизма – и даже для лечения артрита у собак – также могут убивать раковые клетки в лаборатории, согласно исследованию, проведенному учеными из Института им. Броада в Массачусетском технологическом институте, Гарварда и Института рака имени Даны-Фарбера. , Исследователи систематически проанализировали тысячи уже разработанных лекарственных соединений и обнаружили почти 50, которые ранее не распознавали противораковую активность. Удивительные результаты, которые также выявили новые лекарственные механизмы и цели, предлагают возможный способ ускорить разработку новых лекарств от рака или использовать существующие лекарства для лечения рака.

«Мы думали, что нам повезет, если мы найдем хотя бы одно соединение с противораковыми свойствами, но мы были удивлены, обнаружив так много», – сказал Тодд Голуб, главный научный сотрудник и директор Программы борьбы с раком в Броуде. Чарльз А. Дана, исследователь в области генетики рака у человека в Дана-Фарбер, и профессор педиатрии в Гарвардской медицинской школе.

Новая работа появляется в журнале Nature Cancer . Это самое крупное исследование, в котором пока еще используется Центр перепрофилирования лекарств Брода, коллекция, которая в настоящее время включает в себя более 6000 существующих лекарств и соединений, которые либо одобрены FDA, либо доказали свою безопасность в клинических испытаниях (на момент исследования, Центр содержал 4518 лекарств). В исследовании также отмечается, что впервые исследователи провели скрининг всей коллекции в основном нераковых препаратов на предмет их противораковых способностей.

Исторически, ученые наткнулись на новое использование нескольких существующих лекарств, таких как открытие сердечно-сосудистых преимуществ аспирина. «Мы создали центр перепрофилирования, чтобы позволить исследователям делать такие виды случайных открытий более осознанным образом», – сказал первый автор исследования Стивен Корселло, онколог из Дана-Фарбер, сотрудник лаборатории Голуб и основатель «Перепроизводства лекарств». Hub.

Исследователи проверили все соединения в Центре перепрофилирования лекарств на 578 линиях раковых клеток человека из Энциклопедии раковых клеточных линий Брода (CCLE). Используя метод молекулярного штрих-кодирования, известный как PRISM, который был разработан в лаборатории Голуба, исследователи пометили каждую клеточную линию штрих-кодом ДНК, что позволило им объединить несколько клеточных линий в каждой чашке и быстрее провести более крупный эксперимент. Затем команда подвергла каждый пул штрих-кодированных клеток одному соединению из многоцелевой библиотеки и измерила выживаемость раковых клеток.

Они обнаружили почти 50 нераковых лекарств, включая те, которые первоначально были разработаны для снижения уровня холестерина или воспаления, которые убивали некоторые раковые клетки, оставляя другие в покое.

Некоторые из соединений убили раковые клетки неожиданным образом. «Большинство существующих противораковых лекарств действуют путем блокирования белков, но мы обнаруживаем, что соединения могут действовать через другие механизмы», – сказал Корселло. Некоторые из четырех десятков лекарств, которые он и его коллеги определили, по-видимому, действуют не путем ингибирования белка, а путем активации белка или стабилизации межбелкового взаимодействия. Например, команда обнаружила, что почти дюжина неонкологических препаратов убивает раковые клетки, которые экспрессируют белок, называемый PDE3A, путем стабилизации взаимодействия между PDE3A и другим белком, называемым SLFN12 – ранее неизвестный механизм для некоторых из этих препаратов.

Эти неожиданные лекарственные механизмы было легче найти с помощью клеточного подхода исследования, который измеряет выживаемость клеток, чем с помощью традиционных не клеточных высокопроизводительных методов скрининга, сказал Корселло.

Большинство неонкологических препаратов, которые убивали раковые клетки в исследовании, делали это, взаимодействуя с ранее неизвестной молекулярной мишенью. Например, противовоспалительное лекарственное средство tepoxalin, первоначально разработанное для применения у людей, но одобренное для лечения остеоартрита у собак, убило раковые клетки, поражая неизвестную мишень в клетках, которые сверхэкспрессируют белок MDR1, который обычно стимулирует устойчивость к лекарствам для химиотерапии.

Исследователи также смогли предсказать, могут ли определенные лекарства убить каждую клеточную линию, взглянув на геномные особенности линии клеток, такие как мутации и уровни метилирования, которые были включены в базу данных CCLE. Это говорит о том, что когда-нибудь эти функции можно будет использовать в качестве биомаркеров для выявления пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от определенных лекарств. Например, препарат дисульфирам алкогольной зависимости (Antabuse) убивал клеточные линии, несущие мутации, которые вызывают истощение белков металлотионеина. Соединения, содержащие ванадий, первоначально разработанные для лечения диабета, убивали раковые клетки, которые экспрессировали транспортер сульфатов SLC26A2.

Геномные особенности дали нам некоторые начальные гипотезы о том, как могут действовать лекарства, которые мы можем затем взять для изучения в лаборатории. Наше понимание того, как эти препараты убивают раковые клетки, дает нам отправную точку для разработки новых методов лечения ».

Стивен Корселло, онколог из Дана-Фарбер, первый автор исследования

Исследователи надеются изучить возможности повторного использования библиотечных соединений в большем количестве линий раковых клеток и увеличить концентрацию, чтобы включить еще больше соединений, которые были испытаны на людях. Команда также продолжит анализировать данные этого исследования, которые были открыто переданы (https: / / depmap. org) научному сообществу, чтобы лучше понять, что движет соединениями. Селективная деятельность.

«Это отличный начальный набор данных, но, безусловно, будет очень полезно расширить этот подход в будущем», – сказал Корселло.

В этом сотрудничестве участвовали Центр развития терапии им. Брода, команда PRISM, команда наук о раковых данных и лаборатории Тодда Голуба и Мэтью Мейерсона. Работа финансировалась частично SIGMA (Фонд Карлоса Слима, Инициатива Слима в области геномной медицины для Северной и Южной Америки), Национальными институтами здравоохранения и анонимным донором.