7 февраля 2020 года

Исследователи из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) в Гейдельберге и Института Кюри в Париже показали, что белок SPEN играет решающую роль в процессе инактивации Х-хромосомы, в результате чего эмбрионы-самки млекопитающих подавляют экспрессию генов на одной из своих две Х хромосомы. В своем значительном исследовании, опубликованном в Nature 5 февраля, ученые раскрывают, как SPEN направляет и заставляет молчать активные гены на Х-хромосоме, предоставляя важные новые сведения о молекулярных основах инактивации Х.

У млекопитающих мужчины и женщины генетически различаются по половым хромосомам – XX у женщин и XY у мужчин. Это приводит к потенциальному дисбалансу, так как более тысячи генов на Х-хромосоме будут экспрессироваться в двойной дозе у женщин по сравнению с мужчинами. Чтобы избежать этого дисбаланса, который, как было показано, приводит к ранней эмбриональной летальности, женские эмбрионы отключают экспрессию генов на одной из своих двух Х-хромосом.

Ученые не до конца понимали, как гены на самом деле замалчиваются в Х-хромосоме, хотя молекула под названием Xist, как известно, инициирует этот процесс. Xist – это длинная некодирующая РНК – тип молекулы, созданной с использованием ДНК клетки в качестве матрицы, но не содержащей инструкций по созданию белка. Xist покрывает хромосому, из которой он экспрессируется, и вызывает молчание.

«Точные молекулярные механизмы, с помощью которых Xist обеспечивает молчание генов, были загадкой на протяжении десятилетий», – говорит аспирант EMBL / Curie Франсуа Доссин. В новом исследовании он и его коллеги из Heard Group в Гейдельберге, ранее в Институте Кюри в Париже, определили, как SPEN – ключевой игрок в инактивации Х-хромосомы – функционирует, чтобы вызывать молчание генов в эмбрионах мыши и эмбриональных стволовых клетках. Это исследование дает некоторые из первых подробных молекулярных представлений об инактивации Х с момента ее открытия в 1961 году Мэри Лион.

Чтобы продемонстрировать действие SPEN, ученые сильно снизили его концентрацию в эмбриональных стволовых клетках и отметили, что X-инактивации не произошло. Они также нашли, где SPEN связывается с Х-хромосомой, чтобы выполнить свою работу. Как только он выражен, Xist мобилизует и связывает SPEN, который накапливается вдоль Х-хромосомы. Затем SPEN взаимодействует с регуляторными областями активных генов. Как только происходит генное молчание, SPEN отключается. Затем гены остаются неактивными до конца жизни клетки.

Мы анализировали роль SPEN во время инактивации Х-хромосомы, используя широкий спектр классических и передовых подходов ».

Франсуа Досин, EMBL / Curie Ph.D. студент

Исследователи обнаружили, что специфический домен SPEN, называемый SPOC, играл ведущую роль в молчании генов. Он подавляет транскрипцию ДНК в РНК и взаимодействует с несколькими белками, участвующими в синтезе РНК, а также в ремоделировании и модификации хроматина.

Стремление понять все молекулярные механизмы, лежащие в основе X-инактивации, только началось.

Мы обнаружили, что SPEN взаимодействует с несколькими путями, связанными с молчанием генов. Учитывая, что SPEN учитывает почти все молчание во время X-инактивации, следующий вопрос, который нужно рассмотреть, – это то, насколько каждый из этих путей способствует молчанию генов ».

Эдит Херд, генеральный директор EMBL