Согласно новому исследованию Университета Колорадо в Боулдере, некоторые из наиболее часто используемых лекарств для лечения наследственного рака груди и яичников могут не работать так, как мы думали.

Статья, опубликованная 2 февраля в журнале Nature Communications проливает новый свет на то, как они работают, и может открыть дверь для новых лекарств следующего поколения, которые работают лучше, говорят авторы

. ]

Несмотря на успех этих лекарств, которые продаются миллиардами долларов в год и лечат многие тысячи пациентов, есть много неизвестного об их эффективности и эффективности, которые, если их лучше понять, могут привести к улучшениям. Наша статья дает более полную картину ».

Каролин Люгер, старший автор, профессор кафедры биохимии Колорадского университета в Боулдере

Исследования сосредоточены вокруг класса лекарств, известных как ингибиторы PARP, широко назначаемых для лечения рака, вызванного мутацией в гене BRCA, или BReast CAncer.

При правильном функционировании ген BRCA играет ключевую роль в восстановлении поврежденной ДНК внутри клеток. Когда ген мутирован или отсутствует, риск рака повышается.

Примерно каждая десятая из четверти миллиона женщин, у которых ежегодно диагностируется рак груди, имеет мутацию BRCA. А рак, вызванный BRCA, обычно возникает раньше, более агрессивен и не поддается лечению.

Введите ингибиторы PARP.

Впервые представленные клинически в 2014 году, препараты нацелены на повсеместное семейство белков, называемых PARP (поли-АДФ-рибоза), которые были обнаружены в 1960-х годах и также играют важную роль в фиксации поврежденной ДНК.

«PARP – первые респонденты», – объясняет первый автор Йоханнес Рудольф, старший научный сотрудник отдела биохимии, который работал с аспиранткой Женевьев Робертс над исследованием. «Повреждение ДНК происходит, PARP входит и находит его, а затем посылает сигнал другим белкам, чтобы они пришли и помогли с ремонтом»

Поскольку и PARP, и BRCA также служат для восстановления повреждений ДНК внутри раковых клеток, отключение устройства быстрого реагирования PARP у человека, у которого нет работающей ремонтной бригады BRCA, приводит к тому, что Рудольф описывает как смертельный «двойной удар» для раковых клеток. .

Помня об этом, фармацевтические компании поспешили разработать больше ингибиторов PARP, по крайней мере четыре из которых используются сегодня, а другие исследуются для лечения различных форм рака.

Но, как выясняется, ПАРП действует не в одиночку.

Ученые недавно обнаружили, что другой белок, называемый HPF1 (фактор 1 гистонового PARylation), прикреплен к белку PARP именно в том месте, где происходит все действие, и тесно взаимодействует с ним в его роли первого ответчика.

Существующие лекарства были разработаны задолго до того, как стало известно о существовании HPF1.

Итак, Рудольф и Люгер начали задаваться вопросом: влияет ли этот недавно открытый копротеин на то, насколько хорошо действуют эти противораковые препараты? И если да, могут ли лекарства, специально разработанные для этого, работать лучше?

Их выводы говорят о да.

«Похоже, что существующие лекарства были разработаны, чтобы ингибировать только две трети задействованных здесь белков, потому что мы не знали, существует эта третья треть», – говорит Рудольф.

Для новой статьи Рудольф разработал новый метод изучения того, насколько прочно существующие лекарства связываются с PARP внутри клеток – мера силы и эффективности – как в присутствии, так и в отсутствие HPF1. В некоторых случаях лекарства действовали одинаково хорошо, независимо от того, были они там или нет. Но в других случаях это имело большое значение.

Например, препарат Олапариб более прочно и значительно дольше связывался с PARP, когда HPF1 присутствовал, чем когда его не было.

Проще говоря, этот препарат может по чистой случайности воздействовать на комбинацию двух белков, улучшая ее работу. Между тем, в отношении других препаратов, вероятно, есть возможности для улучшения.

«Это предполагает, что будущие ингибиторы PARP должны быть нацелены на использование преимуществ этого взаимодействия, чтобы стать более мощными», – сказал Рудольф.

Люгер отмечает, что для многих лекарств, имеющихся в настоящее время на рынке, вероятно, есть возможности для улучшения, поскольку кандидаты в лекарства часто тестируются изолированно в пробирках, чтобы проверить, работают ли они, но оказавшись внутри клетки, они взаимодействуют со сложной сетью белки и ферменты, которые до конца не изучены.

«Разработка лекарств имеет тенденцию к быстрому развитию, переходя от моделей in vitro к моделям на животных и клиническим испытаниям без полного понимания механизма действия», – говорит она. «Это прекрасный подход, потому что он быстро приведет вас к этому, но если вы действительно хотите улучшить эти препараты, вам нужно понять, почему и как они действительно работают. Это то, что мы пытались сделать с этой статьей».