Команда исследователей обнаружила, как происходит один важный шаг в жизненном цикле вируса гепатита D (HDV), который вызывает широко распространенное и трудно поддающееся лечению воспаление печени, называемое гепатитом D. Исследование, которое было опубликовано недавно в Журнал вирусологии может помочь в разработке противовирусной терапии для борьбы с этим заболеванием.

Гепатит D

Гепатит D поражает 15-20 миллионов человек во всем мире. Это дефектный вирус, так как он может ко-инфицировать только клетку вместе с вирусом гепатита B или суперинфицировать клетку, которая уже содержит вирус гепатита B. Это связано с тем, что антигены оболочки HBV необходимы для того, чтобы HDV завершил свой жизненный цикл.

Однако, как только это происходит, возникающая инфекция является более серьезной в ущерб, который она причиняет, чем один гепатит В. Статистика Всемирной организации здравоохранения говорит, что около 5% или более людей, инфицированных хроническим гепатитом В, также имеют инфекцию HDV. Эта коинфекция с HBV и HDV является очень быстро прогрессирующей и тяжелой инфекцией, приводящей к хроническому и иногда фатальному гепатиту с фиброзом и раком. Поэтому это считается наиболее тяжелым типом хронического вирусного гепатита.

Плохой прогноз обусловлен ускоренным и более частым развитием цирроза или рака печени, когда у пациента коинфекция как HBV, так и HDV.

Хотя существуют способы лечения гепатита В, они, похоже, не имеют аналогичной эффективности против ВПЧ, что приводит к низким показателям излечения. Несмотря на то, что HDV сам по себе не может успешно инфицировать клетки, он не уничтожается лечением HBV, основанным на ингибировании специфического фермента в этом вирусе. Это потому, что этот препарат не полностью устраняет ВГВ, а только его инактивирует. Его присутствие позволяет ВПЧ продолжать в клетках печени, вызывая больше травм.

Аутофагия и репликация

Новый подход, принятый нынешней командой, состоит в том, чтобы найти терапию, направленную против обоих вирусов, поскольку только это может гарантировать, что HDV не выживет. Исследуя жизненный цикл вируса, исследователи обнаружили, что HDV использует тот же белок, что и HBV, чтобы развиваться должным образом, и особенно для того, чтобы копировать себя из клетки-хозяина. Этот белок, называемый ATG5, необходим для очистки от остатков внутри клетки в процессе, называемом аутофагией.

Аутофагия также используется для уничтожения чужеродных организмов, таких как вирусы, но обходные приспособления были обнаружены почти во всех типах вирусов, включая гепатит С и вирус гриппа. Это помогает им избежать расстройства, вызванного аутофагией, и иногда, по умному пути, они используют аутофагию для продвижения своего собственного метаболизма. Так обстоит дело с HDV.

Роль, которую играет аутофагия в жизненном цикле вируса, сильно различается в зависимости от процесса, который он использует для репликации себя. Поэтому исследователи смотрели на то, могут ли они использовать аутофагию, чтобы помочь им избавиться от ВПЧ. Они сфокусировались на определении того, как аутофагия действует в жизненном цикле HDV, первое исследование этого клеточного механизма в этом вирусе.

Они обнаружили, что вирус изменяет способ работы аутофагии в клетке, чтобы способствовать репликации вирусного генетического материала.

Как работает аутофагия при HDV и HBV

Аутофагия действует в обоих вирусных жизненных циклах, чтобы помочь им размножаться, но на разных этапах. Например, кажется, что это помогает частицам HBV секретироваться из клетки-хозяина. В HDV, однако, это способствует репликации по-другому.

При HBV вирусные антигены сначала вызывают аутофагию, но в конечном итоге предотвращают секрецию инородного вещества в форме аутофагосом, мешков для внутриклеточного удаления мусора. Белок HDV HDAg также нарушает течение аутофагии. ATG5 является одним из белков, участвующих в репликации ДНК, и необходим для высвобождения HBV из клетки без снижения количества генетического материала HBV внутри клетки.

В настоящем исследовании использовался CRISPR-Cas9, чтобы показать, что без этого белка уровни РНК HDV в клетке падали, но скорость секреции HDV оставалась неизменной.

Последствия

Поэтому исследователи стремятся найти способ ингибировать аутофагию очень сфокусированным образом, нацеливаясь только на HDV, и только на время, чтобы другие клетки могли избежать торможения. Тесная связь между HDV и HBV позволяет предположить причину их совместного использования одного и того же белка ATG5 для завершения аутофагического процесса.

Используя этот белок, исследователи могли таким образом блокировать аутофагию в обоих вирусах. Тем не менее, аутофагия также будет остановлена ​​во всех клетках организма хозяина. Это может иметь важные и даже смертельные последствия для благополучия организма.

Исследователь Патрик Лабоне говорит: «Если мы блокируем аутофагию, то мы блокируем важную функцию для всех клеток организма. Мы не знаем, какими могут быть долгосрочные последствия. Аутофагия должна подавляться целенаправленно и временно ».

В то время как аутофагия происходит в цитоплазме и репликации ВИЧ в ядре, первое важно для второго. Для этих ученых это поднимает вопрос о том, могут ли они найти белки аутофагии даже внутри ядра. Они пытаются разгадать эту загадку, и, надеюсь, это еще больше закруглит картину того, как аутофагия помогает ВПЧ выживать и успешно размножаться.