Новое понимание того, как человеческое тело превращается из одной клетки в триллионы, и генетических мутаций, которые клетки улавливают на этом пути, было произведено двумя исследованиями ученых из Института Велком Сэнгера, Кембриджского университета и их сотрудников. .

Исследования, опубликованные сегодня (25 августа 2021 года) в Nature являются первыми, в которых анализируются соматические мутации в нормальных тканях во многих органах внутри и между людьми. Исследователи смогли проследить развитие человека, в том числе у 78-летнего человека, вплоть до первого деления клетки, а также подтвердить, что частота мутаций в клетках зародышевой линии намного ниже, чем в других тканях тела. .

Эти фундаментальные знания помогут установить основы для человеческого развития и того, как мы приобретаем мутации на протяжении всей жизни, как в клетках нашего тела, так и в генетическом коде, который передается следующему поколению. Знание того, как выглядит «нормальное» развитие и старение, в свою очередь, поможет лучше понять начало болезни.

В последние годы технологические и экспериментальные достижения позволили исследователям изучать соматические мутации в здоровых тканях. Это было достигнуто путем взятия микробиопсий всего нескольких сотен клеток, которые затем секвенировали геном с невероятно высокой степенью точности.

С самого первого деления клетки индивидуальные клетки испытывают повреждение своего генома. Большая часть этих повреждений восстанавливается клеткой, но некоторые изменения букв ДНК, известные как соматические мутации, сохраняются. Через деление клетки эти мутации затем передаются клетками-предшественниками следующему поколению клеток. Когда две клетки имеют одни и те же мутации, это подразумевает общее происхождение, и эти маркеры можно использовать для отслеживания развития во времени.

Долгое время считалось, что генетический код, который передается через сперматозоиды и яйцеклетки во время репродукции, известный как зародышевая линия, защищен от мутационных процессов, происходящих в остальном теле с возрастом. Это помогает гарантировать, что люди начинают жизнь с «неповрежденным» геномом или свободным от мутаций, приобретенных родителями в течение их жизни.

Для этих исследований исследователи из онкологического отделения MRC Кембриджского университета и коммерческий поставщик предоставили образцы нормальной ткани трех взрослых людей. Исследователи из Wellcome Sanger Institute использовали лазерную микродиссекцию, чтобы вырезать крошечные биопсии всего из нескольких сотен клеток, охватывающих широкий спектр тканей от каждого донора. Затем эти биопсии были секвенированы по всему геному, чтобы можно было сравнить соматические мутации внутри и между людьми.

В одном исследовании исследователи создали генеалогическое древо клеточных линий для каждого человека, простирающееся вплоть до оплодотворенной яйцеклетки каждого человека. Анализируя геномы из разных тканей, они могли использовать мутации, общие для клеток, чтобы проследить, как ткани тела сформировались из одной клетки.

Этот анализ выявил значительные различия между индивидуумами, у которых клетки продолжали формировать определенные ткани. Например, две клетки-предшественники, созданные в результате деления оплодотворенной яйцеклетки, внесли относительно равный вклад в организм одного человека, но у другого донора 93 процента их клеток произошли только от одного из первоначальных предков.

Доктор Тим Куренс, первый автор исследований из Института Велкома Сэнгера, сказал: «Изучая историю каждой клетки, мы смогли проследить развитие 78-летнего человека на всем пути. вернуться к первому делению клеток. Было удивительно обнаружить, насколько сильно различается человеческое развитие между людьми, и особенно между тканями одного и того же человека. Это не так просто, как, скажем, у каждого человека один и тот же набор клеток, влияющих на сердце или почки. Наше исследование ясно показывает, что эмбриология человека не высечена на камне ».

В другом исследовании ученые проанализировали геномные данные, чтобы сравнить мутационный ландшафт в 29 различных тканях. Исследователи из Университета Ньюкасла предоставили образцы еще 11 мужчин, из которых были взяты еще 162 микробиопсии для более подробного изучения мутации зародышевой линии

.

Такой анализ способен обнаруживать паттерны мутаций, известные как мутационные сигнатуры, которые можно отнести к конкретным биологическим процессам или веществам, воздействию которых подвергается организм и которые изменяют геном, например алкоголю или табаку.

Команда обнаружила повсеместные мутационные сигнатуры во всех изученных тканях, включая две, которые являются результатом нормального функционирования человеческих клеток, названные SBS1 и SBS5. Другие сигнатуры были специфичны для определенных тканей, таких как SBS18, что может указывать на окислительное повреждение. Мутационный ландшафт между тканями одного и того же человека существенно различается.

Примечательно, что частота мутаций для сперматогоний – незрелых сперматозоидов, полученных из стволовых клеток в семенниках, – оказалась намного ниже, чем для других клеток организма.

Доктор Рахелех Рахбари, старший автор исследований из Института Велком Сэнгер, сказала: «Это исследование продвигает наше понимание разнообразия скоростей мутаций и процессов в организме человека. Долгое время предполагалось, что зародышевая линия приобретает меньше мутаций, чем другие клетки, чтобы сохранить геном, который будет передан следующему поколению. Здесь мы впервые обнаруживаем, что низкая частота мутаций зародышевой линии не является результатом отбора сперматозоидов с меньшим количеством мутаций во время зачатия или развития, а является общей характеристикой мужской зародышевой линии по сравнению с другими клетками. Но неясно, как сперматогонии, которые должны делиться, чтобы образовалось огромное количество сперматозоидов, поддерживают такую ​​низкую скорость мутаций »

Исследования помогут установить основы нормального развития и того, как мы приобретаем мутации на протяжении всей жизни.

Изучение человеческого тела через мутации, которые клетки приобретают с возрастом, максимально приближено к изучению человеческой биологии in vivo . Историю нашей жизни можно найти в истории наших клеток, но эти исследования показывают, что эта история более сложна, чем мы могли предположить »

Д-р Луиза Мур, автор первого исследования, Институт Велком Сэнгер

Профессор сэр Майк Стрэттон, старший автор исследований и директор института Wellcome Sanger, сказал: «Эти исследования исследуют ландшафт мутаций, которые обычно происходят в течение жизни в каждой клетке человеческого тела, обеспечивая новые понимание человеческого развития и важных различий между типами клеток »