Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего и Калифорнийского университета в Сан-Франциско наметили, как сотни мутаций, связанных с двумя типами рака, влияют на активность отдельных групп белков, которые являются главными действующими лицами болезни. Работа указывает путь к выявлению новых прецизионных методов лечения, которые могут обойти побочные эффекты, характерные для большинства современных химиотерапевтических препаратов.

Проект, получивший название «Инициатива картирования раковых клеток» (CCMI) https://ccmi.org, возглавляется Треем Идекером, доктором философии, профессором Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и Онкологическим центром Мура, и Неваном Кроганом, доктором философии, директором. из Института количественных биологических наук при UCSF, которые являются соавторами трех связанных исследований, описывающих карту. Статьи появятся в онлайн-выпуске журнала Science от 1 октября 2021 г.

Суть в том, что мы переводим разговор о раке с отдельных генов на целые белковые комплексы. В течение многих лет разные группы открывали все больше и больше мутаций, связанных с раком, но в таком большом количестве разных генов, что ученые не могут разобраться во всем этом. Теперь мы можем объяснить эти мутации на следующем уровне – посмотрев, как разные мутации генов у разных пациентов на самом деле имеют одинаковые последующие эффекты на одних и тех же белковых машинах. Это первая карта рака от белкового комплекса хрусталика ".

Трей Идекер, доктор философии, профессор Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего

Картирование мутаций белков

Иерархия белковых систем рака: Каждый узел представляет собой белковую систему, выполняющую клеточные функции, такие как подвижность или иммунную сигнализацию. Узлы, расположенные дальше по ветвям, представляют системы с небольшим количеством белков и узкоспециализированными процессами, тогда как узлы, расположенные ближе к корню, содержат много белков и соответствуют обобщенным процессам. Системы с более темным цветом и их подсистемы находятся в процессе отбора при большем количестве типов опухолей.

ДНК содержит инструкции по созданию белков, которые затем взаимодействуют с другими белками, почти всегда в больших группах, называемых комплексами. Эти белковые комплексы, в свою очередь, составляют большую часть механизма клеток, определяя основные функции клетки, такие как питание, рост и то, перерастет ли клетка в рак. Если лежащая в основе ДНК имеет мутацию, то и получающиеся в результате белковые машины тоже часто будут.

При раке обычно мутирует подмножество генов, сказал Кроган, и каждый из этих генов может быть мутирован сотнями различных способов. Кроме того, функция конкретного белка может быть разной в разных типах клеток, поэтому мутация в клетке рака груди может иметь разные эффекты на белковые комплексы, чем та же самая мутация в клетке в горле.

Целью CCMI было составить карту совокупности белковых комплексов, образованных примерно 60 белками, обычно участвующими либо в раке груди, либо в раке головы и шеи, и увидеть, как каждый из них выглядит в здоровых клетках. Параллельно с этим они создали карты того, как на белковые комплексы влияют сотни различных мутаций генов в двух линиях раковых клеток.

«Это захватывающее достижение, которое не только предоставляет сокровищницу новых белок-белковых взаимодействий, но и предоставляет вычислительные инструменты для тщательного анализа данных и помещения их в значимый контекст для использования другими», – сказал Шеннон К. Хьюз, доктор философии, заместитель директора отдела биологии рака в Национальном институте рака, входящем в состав Национальных институтов здравоохранения, которые финансируют CCMI. «Методологию можно распространить на другие типы опухолей и другие заболевания, что очень интересно. Важно отметить, что эти крупномасштабные работы по картированию на системном уровне требуют сильной совместной команды, что было ясно продемонстрировано в CCMI»

Расширение прецизионной медицины

В настоящее время врачи ищут небольшое количество мутировавших генов в качестве биомаркеров, чтобы решить, назначать ли конкретное лекарство или нет. Например, пациентам с раком груди, у которых есть изменение в гене HER2, дают лекарство Герцептин, потому что это то, что им лучше всего подходит.

«Проблема в том, что до сих пор существует лишь несколько генов, которые работают таким образом, обеспечивая надежные биомаркеры, на которые явно можно воздействовать с помощью одобренного FDA препарата», – сказал Идекер. «Наши исследования дают новое определение биомаркеров, основанное не на отдельных генах или белках, а на больших, мультибелковых комплексах».

Поскольку каждый белковый комплекс включает мутации из более крупного набора генов, он, как правило, актуален для большего числа пациентов, сказал Идекер. Например, XRCC5 – это ген репарации ДНК, измененный всего в 2 процентах случаев рака толстой кишки, что ограничивает полезность этого биомаркера. Теперь, однако, исследователи могут взглянуть на новую карту комплексов раковых белков CCMI и увидеть, что XRCC5 является частью сборки из 15 белков, измененной у 14 процентов пациентов, и что эти пациенты обычно очень устойчивы к стандартным методам лечения.

Трей Идекер, доктор философии, профессор Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и онкологического центра Мурса.

«На нашей карте есть много подобных примеров», – сказал Идекер. «Следующий очевидный шаг – помочь ученым и врачам оценить их для использования в клинике. Это одна из основных причин, по которым мы очень много работали над тем, чтобы сделать карту легкодоступной в Интернете»

«Действительно, за счет одновременного воздействия на несколько компонентов этих« онкогенных сетей », наши совместные исследования проложат путь к разработке более эффективных комбинированных методов лечения рака, одновременно предотвращая резистентность к лечению», – сказал соавтор Дж. Сильвио Гуткинд (J. Silvio Gutkind). Доктор философии, заведующий кафедрой фармакологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, заместитель директора по фундаментальным наукам и содиректор Центра рака головы и шеи онкологического центра Мурса. «Эти исследования рака груди и полости рта теперь можно распространить на большинство злокачественных новообразований человека»

Самым важным аспектом этих обширных карт взаимодействия белков является то, что они могут пролить тот же свет на многие другие условия, сказал Кроган. Например, группа также работает над аналогичными исследованиями взаимодействия белков при психических и нейродегенеративных расстройствах и инфекционных заболеваниях.

Сотрудничество – ключ к успеху

Команда видит в сотрудничестве с CCMI реальный источник силы этого подхода.

«Мы устанавливаем связи не только между разными генами и белками, но и между разными людьми и разными дисциплинами», – сказал Кроган. «Благодаря этому сотрудничеству была создана инфраструктура, которая позволяет им интегрировать множество типов информации и раздвигать границы возможного применения науки о данных к сложным заболеваниям.

«Мы находимся в идеальном положении, чтобы воспользоваться преимуществами этой революции на всех уровнях. Я очень взволнован, чем сейчас. Мы можем нанести такой вред раку».