Одна из самых амбициозных целей современных биологов – научиться расширять или иным образом изменять генетический код жизни на Земле, чтобы создавать новые, искусственные формы жизни.

Отчасти мотивация для этого исследования «синтетической биологии» состоит в том, чтобы больше узнать об эволюции и логике унаследованной нами естественной биологии. Но есть и очень практическая мотивация: клетки можно использовать в качестве эффективных фабрик для производства широкого спектра полезных молекул, особенно терапевтических препаратов на основе белков, на долю которых приходится все больше новых лекарств. Клетки, работающие с расширенным генетическим кодом, могут производить гораздо более разнообразный набор таких лекарств и могут делать это таким образом, чтобы значительно упростить общий процесс их разработки и производства.

До реализации великой цели работающей, полезной синтетической биологии еще несколько лет. Но в исследовании, опубликованном на этой неделе в Nature Communications ученые сделали значительный шаг к этому, разработав и продемонстрировав ключевые компоненты расширенной системы генетического кода.

Мы дополнили инструментарий синтетической биологии, чтобы упростить исследования по расширению генетического кода ».

Ахмед Бадран, доктор философии, старший автор исследования и доцент кафедры химии Научно-исследовательского института Скриппса

Естественный генетический код, лежащий в основе жизни на Земле, используется клетками для преобразования информации, содержащейся в ДНК и РНК, в аминокислотные строительные блоки белков. Молекулы ДНК и РНК представляют собой цепочечные молекулы, которые кодируют информацию с помощью «алфавита» из четырех нуклеотидных строительных блоков или «букв». Молекулы, называемые транспортными РНК (тРНК), декодируют эту информацию, распознавая три буквы за раз, переводя каждый трехбуквенный «кодон» в один аминокислотный строительный блок белка. Эта система триплетных кодонов в принципе может кодировать 64 различных аминокислоты (4 ³ ) – но обычно в большинстве организмов используется только 20 аминокислот.

Напротив, предполагаемая квадруплетная система, основанная на четырехбуквенных кодонах, могла кодировать 256 (4 ⁴ ) различных аминокислот. Очевидно, что большинство из них не будет присутствовать в природных белках, хотя некоторые из них могут быть небольшими вариациями природных аминокислот, что позволяет создавать белки с гораздо более точно настроенными характеристиками, например, для оптимизации их эффективности и безопасности в качестве лекарств.

Огромная проблема здесь проистекает из того факта, что система трансляции гена в белок является сложной, в которой несколько компонентов должны бесперебойно работать вместе. Системе, которая существует в живых организмах на Земле, по-видимому, потребовалось много миллионов лет, чтобы развиться до нынешнего уровня точности и эффективности. Предыдущие попытки конструирования целых новых систем, включая системы с квадруплетными кодонами, в последние годы показали некоторые надежды

.

В новом исследовании Бадран и его команда использовали эволюционную технику выживания наиболее приспособленных, называемую направленной эволюцией, для создания небольшого набора тРНК, которые в принципе могли бы работать в системе квадруплетов. Ученые показали, что эти четырехкратные тРНК могут использоваться для трансляции сегментов белка внутри бактериальных клеток. Они смогли транслировать шесть идентичных квадруплетных кодонов один за другим и даже транслировать четыре совершенно разных квадруплетных кодона в один и тот же белок; и смогли сделать это с эффективностью, которая впервые оказалась в пределах досягаемости от того, что было бы необходимо для функциональной учетверенная система.

Бадран подчеркивает, что, хотя система квадруплетного кода все еще находится на ранней стадии разработки методов, она должна быть очень полезной, если ее можно заставить работать – особенно для обеспечения прямого синтеза белков с «не- канонические аминокислоты, которые в природе не встречаются в белках. Такие ncAA, как их называют, могут быть использованы для придания белкам новых биологических свойств, включая обеспечение удобных, безопасных «ручек» на белке; для размещения химических модификаций, например, для улучшения терапевтических свойств белка, или для прикрепления ядовитой «боеголовки» к лекарству от рака, возвращающему опухоль.

«Теоретически можно запрограммировать последовательность ДНК, которая будет транслироваться в живой клетке в белок, содержащий сложный набор модификаций – модификаций, которые в противном случае было бы трудно или невозможно добавить», – говорит Бадран.

Бадран, который присоединился к Scripps Research в начале этого года, во время исследования работал в Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда.