Более половины случаев рака во всем мире связаны с генетическими мутациями в р53, белке, ответственном за защиту ДНК от изменений, которые могут привести к раку.

Когда этот белок деформируется, он не только теряет свою защитную способность, но также может приобретать новые функции, выступая в роли «предателя» и способствуя распространению опухоли, образуя кластеры белка, которые могут быть устойчивыми к химиотерапии. Механизмы, с помощью которых происходит это «предательство» и как он вызывает лекарственную устойчивость, еще не до конца понятны.

Группа бразильских исследователей во главе с биохимиком Джерсоном Лимой Силвой, профессором Федерального университета Рио-де-Жанейро (UFRJ), раскрыла часть тайны.

В новом исследовании ученые определили наличие большого количества версии белка-предателя в резистентных к химиотерапии клетках, полученных из глиобластомы, суперагрессивной опухоли головного мозга.

Они также обнаружили, как деформированный белок организован внутри клетки, чтобы оказывать сопротивление: они образуют комки, большие, чем у здоровых людей, некоторые с амилоидными свойствами, то есть, когда мутация приводит к комкам. Эти структуры были обнаружены в ядре живых клеток впервые. Результаты опубликованы в iScience .

Использование живых клеток вносит важный вклад в исследования в этой области.

В отличие от других исследований, мы идентифицировали небольшие олигомеры (структуры немного больше, чем у здоровой версии p53) в живых клетках, способствуя идентификации агрегатов p53 более близко к тому, что должно происходить в организме человека. Это стало возможным благодаря сотрудничеству с исследователем Энрико Граттоном, который разработал флуоресцентный флуоресцентный спектроскопический анализ ".

Мурило Педроте, аспирант Национального института науки и техники для структурной биологии и биовизуализации (INBEB)

Педроте первого автора исследования.

Исследование проводилось с использованием p53-специфической мутации (M237I). «Это важно, потому что нативный белок (без мутации) и другие мутации не способны придать такую ​​же лекарственную устойчивость», – говорит Гильерме А. П. де Оливейра, профессор UFRJ и один из координаторов исследования.

Группа Лимы Силвы изучает мутации р53 уже более 15 лет. Его лаборатория была первой, кто идентифицировал склонность деформированного белка к образованию амилоидных агрегатов и что они играют решающую роль в развитии рака через потерю функции, отрицательное доминирование (когда мутированные версии белка связываются со здоровыми, изменяя их поведение). ) и усиление функции.

После этого различными учеными было замечено, что мутированные амилоидные агрегаты р53 присутствуют при раке молочной железы, яичников и предстательной железы. Благодаря своим характеристикам эти амилоидные кластеры стали новой мишенью для противоопухолевой терапии.

В новом исследовании Лима Сильва, де Оливейра и другие авторы обнаружили, что при глиобластоме, агрессивной инвазивной опухоли головного мозга с низкой выживаемостью (14 месяцев), деформированный белок участвует не только в образовании амилоидных агрегатов но также и в резистентности к темозоломиду, основному лекарству, используемому для лечения заболевания.

Ожидается, что результаты позволят разработать более эффективные методы лечения различных типов рака. «Наше исследование показывает, что неправильно свернутые агрегаты р53 и р53 являются серьезными целями для разработки новых стратегий лечения рака», – заключает Лима Силва.