Раковые клетки известны распространением генетического хаоса. По мере деления раковых клеток сегменты ДНК и даже целые хромосомы могут дублироваться, мутировать или вообще теряться. Это называется хромосомной нестабильностью, и ученые из Memorial Sloan Kettering выяснили, что это связано с агрессивностью рака. Чем более нестабильны хромосомы, тем больше вероятность того, что фрагменты ДНК из этих хромосом окажутся там, где им не место: за пределами центрального ядра клетки и будут плавать в цитоплазме.

Клетки интерпретируют эти мошеннические фрагменты ДНК как свидетельство вирусных захватчиков, что вызывает у них внутреннюю тревогу и приводит к воспалению. Иммунные клетки путешествуют к месту опухоли и выделяют защитные химические вещества. Остается загадкой, почему эта иммунная реакция, вызванная раковыми клетками, не приводит к их гибели.

Слон в комнате заключается в том, что мы действительно не понимали, как раковые клетки могут выжить и развиваться в этой воспалительной среде ».

Сэмюэл Бахум, врач-ученый, MSK и член программы по онкологии и патогенезу человека

Согласно новому исследованию из лаборатории доктора Бахума, опубликованному 28 декабря в журнале Cancer Discovery причина частично связана с молекулой, находящейся снаружи раковых клеток, которая разрушает предупреждающие сигналы прежде, чем они достигнут соседних иммунных клеток.

Полученные данные помогают объяснить, почему некоторые опухоли не реагируют на иммунотерапию, и – что не менее важно – предлагают способы повысить их чувствительность к иммунотерапии.

Обнаружение опасной ДНК

Система предупреждения, которую изучает доктор Бахум, называется cGAS-STING. Когда ДНК вируса (или нестабильной раковой хромосомы) попадает в цитоплазму клетки, cGAS связывается с ней, образуя составную молекулу под названием cGAMP, которая служит предупреждающим сигналом. Внутри клетки этот предупреждающий сигнал активирует иммунный ответ, называемый STING, который решает непосредственную проблему потенциального вирусного захватчика.

Кроме того, большая часть цГАМФ также перемещается за пределы клетки, где служит предупреждающим сигналом для соседних иммунных клеток. Он активирует их путь STING и вызывает иммунную атаку против инфицированной вирусом клетки.

Предыдущая работа лаборатории Бахума показала, что передача сигналов cGAS-STING внутри раковых клеток заставляет их перенимать свойства иммунных клеток, в частности способность ползать и мигрировать, что помогает им метастазировать. Это частично ответило на вопрос, как раковые клетки выживают при воспалении и способствуют метастазированию в этом процессе. Новое исследование показывает, как раковые клетки справляются с предупреждающими сигналами, которые активированный cGAS-STING выпускает в окружающую среду. Подобный ножницам белок измельчает сигналы, предоставляя клеткам второй способ предотвратить угрозу иммунного разрушения.

Примеры трижды отрицательного окрашивания рака молочной железы человека, отрицательного (слева) и положительного (справа) на экспрессию ENPP1. Примеры трижды отрицательного окрашивания рака молочной железы человека отрицательного (слева) и положительного (справа) на ENPP1.

Белок, похожий на ножницы, который покрывает раковые клетки, называется ENPP1. Когда цГАМФ выходит за пределы клетки, ENPP1 расщепляет его и не дает сигналу достичь иммунных клеток. В то же время это измельчение высвобождает иммуносупрессивную молекулу под названием аденозин, которая также подавляет воспаление.

В ходе серии экспериментов, проведенных на мышах с моделями рака груди, легких и колоректального рака, доктор Бахум и его коллеги показали, что ENPP1 действует как переключатель контроля иммунного подавления и метастазирования. Включение подавляет иммунные реакции и увеличивает метастазирование; ее выключение активирует иммунный ответ и уменьшает метастазирование.

Ученые также исследовали ENPP1 в образцах рака человека. Экспрессия ENPP1 коррелировала как с увеличением метастазов, так и с устойчивостью к иммунотерапии.

Расширение возможностей иммунотерапии

С точки зрения лечения, возможно, наиболее примечательным открытием исследования является то, что отключение ENPP1 может повысить чувствительность нескольких различных типов рака к иммунотерапевтическим препаратам, называемым ингибиторами контрольных точек. Исследователи показали, что этот подход был эффективен на мышиных моделях рака.

Несколько компаний, включая компанию, основанную доктором Бахумом и его коллегами, в настоящее время разрабатывают препараты для подавления ENPP1 на раковых клетках.

Д-р. Бахум говорит, что это удачно, что ENPP1 находится на поверхности раковых клеток, поскольку это делает его более легкой мишенью для лекарств, предназначенных для его блокирования.

Это тоже относительно специфично. Поскольку большинство других тканей здорового человека не воспалены, лекарственные препараты, нацеленные на ENPP1, в первую очередь влияют на рак.

Наконец, нацеливание на ENPP1 подрывает рак двумя разными способами: «Вы одновременно увеличиваете уровни цГАМФ вне раковых клеток, что активирует СТИНГ в соседних иммунных клетках, одновременно предотвращая выработку иммуносупрессивного аденозина. Итак, вы попадаете в двух зайцев », – объясняет доктор Бахум.

Темпы исследования были невероятно быстрыми, – говорит он. «Одна из вещей, которой я бы действительно гордился, – это если это исследование скоро окажет помощь пациентам, учитывая, что мы только начали эту работу в 2018 году»

Он надеется, что в течение года будет проведена фаза I клинических испытаний ингибиторов ENPP1.