Рак – одно из величайших заболеваний в мире, потому что, в отличие от некоторых болезней, он является движущейся мишенью, постоянно развивающейся, чтобы уклоняться от лечения и сопротивляться ему.

В статье, опубликованной в онлайн-выпуске Nature от 23 декабря 2020 г., исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета и отделения Института исследования рака Калифорнийского университета в Сан-Диего с коллегами в Нью-Йорке и Соединенном Королевстве опишите, как явление, известное как «хромотрипсис», расщепляет хромосомы, которые затем собираются заново, что в конечном итоге способствует росту раковых клеток.

Хромотрипсис – это катастрофическое мутационное событие в истории клетки, которое включает в себя массивную перестройку ее генома, в отличие от постепенного приобретения перестроек и мутаций с течением времени. Геномная перестройка является ключевой характеристикой многих видов рака, позволяя мутировавшим клеткам расти или расти быстрее, не подвергаясь воздействию противораковой терапии.

«Эти перестройки могут происходить в один этап», – сказал первый автор Офер Шошани, доктор философии, научный сотрудник лаборатории соавтора статьи Дона Кливленда, доктор философии, профессор медицины, нейробиологии, клеточной и молекулярной медицины. в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего

«Во время хромотрипсиса хромосома в клетке разбивается на множество частей, в некоторых случаях на сотни, с последующей повторной сборкой в ​​перемешанном порядке. Некоторые части теряются, а другие сохраняются как внехромосомная ДНК (вкДНК). Некоторые из них Элементы вкДНК способствуют росту раковых клеток и образуют хромосомы крошечного размера, называемые «двойными минутами» »

Исследование, опубликованное в прошлом году учеными из отделения Людвига Института онкологических исследований Калифорнийского университета в Сан-Диего, показало, что до половины всех раковых клеток при многих типах рака содержат вкДНК, несущие гены, способствующие развитию рака.

В последнем исследовании Кливленд, Шошани и его коллеги использовали прямую визуализацию структуры хромосом, чтобы определить этапы амплификации генов и механизм, лежащий в основе устойчивости к метотрексату, одному из первых химиотерапевтических препаратов, который до сих пор широко используется.

В сотрудничестве со старшим автором Питером Дж. Кэмпбеллом, доктором философии, руководителем отдела рака, старения и соматических мутаций в Институте Велкома Сэнгера в Соединенном Королевстве, команда секвенировала полные геномы клеток, у которых развивалась лекарственная устойчивость, и обнаружила, что хромосомы разрушаются запускает формирование генов, несущих вкДНК, которые придают устойчивость к противораковой терапии.

Ученые также определили, как хромотрипсис управляет образованием вкДНК после амплификации гена внутри хромосомы.

Хромотрипсис преобразует внутрихромосомные амплификации (внутренние) во внехромосомные (внешние) амплификации, и эта амплифицированная вкДНК может затем реинтегрироваться в хромосомные участки в ответ на повреждение ДНК в результате химиотерапии или лучевой терапии. Новая работа подчеркивает роль хромотрипсиса на всех критических стадиях жизненного цикла амплифицированной ДНК в раковых клетках, объясняя, как раковые клетки могут стать более агрессивными или устойчивыми к лекарствам »

Офер Шошани, доктор философии, первый автор

Сказал Кливленд: «Наша идентификация повторяющегося разрушения ДНК как движущей силы противораковой лекарственной устойчивости и путей восстановления ДНК, необходимых для повторной сборки разрушенных фрагментов хромосомы, позволила рационально разработать комбинированную лекарственную терапию для предотвращения развития лекарственной устойчивости при раке. пациентов, тем самым улучшая их исход ".

Полученные данные направлены на решение одной из так называемых девяти главных задач развития терапии рака – совместного партнерства Национального института рака в США и Cancer Research UK, крупнейшего в мире независимого благотворительного фонда исследований рака и повышения осведомленности.