В новом исследовании Йельского онкологического центра исследователи определили генетический ландшафт лейомиосаркомы матки (uLMS). Кроме того, используя полностью секвенированные ксенотрансплантаты, полученные от пациентов, команда доклинически проверила новые методы лечения, которые могут указывать на новые методы лечения рака матки. Результаты исследования были опубликованы в Интернете в одном из первых выпусков Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).

Рак матки является наиболее распространенным гинекологическим злокачественным новообразованием, а лейомиосаркомы матки (uLMS) – это смертельные саркомы, возникающие из миометрия, гладкомышечного слоя матки. Они представляют собой наиболее распространенный тип сарком матки, на которые в целом приходится от трех до семи процентов всех случаев рака матки. uLMS имеют плохой прогноз и характеризуются агрессивным биологическим поведением, ведущим к раннему локальному и отдаленному метастатическому распространению.

Совместная группа, в которую вошли исследователи с опытом работы в области гинекологического рака, геномики, патологии, фармакологии и вычислительной биологии из Соединенных Штатов Америки, Южной Кореи, Испании и Италии; идентифицировали ряд генов, которые часто мутируют в uLMS.

Используя интегрированный и всеобъемлющий генетический подход, ученые идентифицировали несколько генов с повторяющимися изменениями в uLMS, включая дефицит репарации ДНК гомологичной рекомбинации (HRD), альтернативное удлинение теломер (ALT), C-MYC / BET и PI3K. -AKT-mTOR путь как потенциальные цели.

«Используя два полностью секвенированных ксенотрансплантата, полученных от пациента (PDX), несущих нарушенные пути C-MYC / BET и PTEN / PIK3CA и / или сигнатуру HRD, мы обнаружили олапариб (PARPi), GS-626510 (BETi) и – монотерапия копанлисибом (PIK3CAi) для значительного подавления роста лейомиосарком матки in vivo », – сказал старший автор исследования Алессандро Сантин, доктор медицинских наук, профессор акушерства, гинекологии и репродуктивных наук Йельской школы медицины, руководитель исследовательской группы Программы гинекологических онкологических заболеваний. в онкологическом центре Йельского университета и онкологической больнице Смилова. «Наш интегрированный генетический анализ в сочетании с доклиническими валидационными экспериментами in vivo предполагает, что большая подгруппа uLMS может потенциально выиграть от существующих нацеленных на PARPi / BETi / PIK3CAi лекарств»

.

Команда сообщила о результатах 83 женщин с диагнозом uLMS из США и Италии, чтобы определить молекулярную основу агрессивного поведения опухоли. Они секвенировали гены опухолей и идентифицировали мутации, которые имеют решающее значение для роста этих опухолей. Команда также изучила вариации числа копий: гены, которые не мутировали, но амплифицированы в опухолях, чтобы дать им преимущество в росте над нормальными тканями, а также уровни экспрессии РНК опухоли и продукты слияния генов.

Установление 2 PDX с разными профилями мутаций дало возможность in vivo оценить, является ли профиль мутации прогностическим ответом на лекарственный препарат. Эти доклинические валидационные исследования предложили новые возможности для персонализированной терапии ».

Джозеф Шлессинджер, доктор философии, Исследование C или ответ A uthor, Уильям Х. Прусофф, профессор и председатель кафедры фармакологии Йельской школы медицины и медицины. Со-директор Йельского института биологии рака